纳米氧化石墨烯在肿瘤显像和治疗领域的研究进展

尤培红, 王明伟, 杨仕平

(1.复旦大学附属肿瘤医院 核医学科,上海 200032; 2.上海师范大学 生命与环境科学学院,上海 200234)

纳米氧化石墨烯在肿瘤显像和治疗领域的研究进展

尤培红1,2, 王明伟1, 杨仕平2

(1.复旦大学附属肿瘤医院 核医学科,上海 200032; 2.上海师范大学 生命与环境科学学院,上海 200234)

摘要:纳米氧化石墨烯,即石墨烯的氧化衍生物,作为一种新型二维的碳纳米材料,具有超大的比表面积和优异的光热效果等性质,已成为纳米医学领域中备受关注的研究热点.它含有大量的活性化学基团,比如羧基、羰基、羟基和环氧基等,既容易对其进行生物化学功能化,又使其具有很好的生物相容性,因此在生物医学领域中表现出很强的应用潜能.首先简要概述了纳米氧化石墨烯的制备与功能化方法,然后重点介绍它在生物医学领域的应用研究,包括其体内外毒性测试和肿瘤显像与治疗方面的研究进展.

关键词:纳米氧化石墨烯; 功能化; 肿瘤; 显像; 治疗

0引言

由于其特有的物理与化学性质,各种各样的纳米材料经过显像信号标记和药物负载之后被广泛地用于癌症诊断和治疗[1-2].相比于传统的造影剂和治疗药物,多功能纳米材料可以在诊断疾病的同时达到治疗的目的,即具备诊治一体化的能力,为今后提供了一种新的可能的癌症诊疗模式[3-4].

石墨烯 (Graphene),目前已知最薄的新型二维碳纳米材料,是由单层碳原子以sp2杂化轨道组成的六角型、蜂巢状平面薄膜,具有超大的比表面积[5],在生物医学方面的应用引起了越来越多的关注.比较而言,纳米氧化石墨烯 (Nano Graphene Oxide,NGO),即石墨烯的氧化物形式,含有大量的含氧活性基团,如羟基、环氧基、羰基和羧基等,前两种基团主要位于其基面,而后两种则分布于其边缘,因此NGO具有很好的分散性和生物相容性[6-7].到目前为止,生物化学功能化的纳米石墨烯和NGO在生物医学方面的应用表现出很大的潜力,应用范围已经涉及到生物传感器、肿瘤显像和治疗(药物输送和基因转染) 等.例如,许多课题组研究了石墨烯材料的体内外毒性,发现未经功能化的石墨烯具有毒性,然而,NGO则在体外的细胞实验和小动物体内实验中都没有明显的毒副作用[8].功能化NGO和以石墨烯为载体的纳米复合物具有光学和磁学性质,可用于肿瘤的荧光、超声和磁共振成像[9].利用功能化NGO的近红外吸收特性,可对肿瘤进行有效的在体光热治疗[10].此外,由于其特有的电学、力学、光学、热学等性质,石墨烯及其衍生物已经被广泛应用于量子物理、透明导体、纳米复合材料和催化研究等[11-15].本文作者主要综述了纳米NGO在生物医学领域的研究进展和应用.

1纳米氧化石墨烯的制备方法

石墨烯是一类疏水性的物质,而其衍生物NGO含有大量的含氧基团,是一种亲水性的物质,可以高度分散在水溶液中.NGO通常是由石墨经化学氧化和超声制备获得,目前最常用的方法是Hummers法[16].采用改性的Hummers法制备氧化石墨,两步法可以提高氧化程度.GO的制备路线如示意图1所示,首先在浓硫酸存在下通过P2O5与K2S2O8制备预氧化石墨,干燥处理后再用KMnO4进一步氧化,制备氧化石墨,最后通过反复超声、离心处理得到氧化石墨烯.

2纳米氧化石墨烯的功能化

纳米材料的表面化学性质是提高其生物相容性的关键所在.虽然NGO具有很好的水溶性,但是电荷屏蔽效应等因素的存在而导致其在生理缓冲盐溶液中发生聚沉现象.基于不同的应用目的,通过不同的表面生物化学修饰,可以实现NGO的功能化,从而开展生物医药领域的相关应用研究[17].

2.1　共价修饰的纳米氧化石墨烯

如前所述,NGO表面含有多种含氧活性基团,比如羧基等,它们正好为共价方法修饰NGO提供了简便易行的化学反应位点.聚乙二醇(PEG)是一种亲水性很好的聚合物,被广泛应用于功能化修饰不同的纳米材料来提高其生物相容性,改善其体内的药物代谢动力和肿瘤靶向性.2008年,Dai课题组用六臂氨基PEG的末端氨基和NGO的羧基共价结合,制备了PEG修饰的NGO(图2),它在生理溶液中体现了良好的稳定性和分散性[18].

除了PEG之外,还有其他的亲水性分子可用于共价修饰NGO.Liu课题组用氨基修饰的右旋糖酐(DEX)与NGO共价结合,大大提高了NGO在生理溶液中的溶解性和稳定性[8].除了NGO的羧基可以发生化学反应外,其上面的环氧基也可与其他聚合物结合.例如,Niu课题组报道了氨基化的聚赖氨酸(PLL)功能化的NGO便是利用了此类反应[19].

2.2　非共价修饰的纳米氧化石墨烯

2.2.1基于π-π相互作用的非共价修饰纳米氧化石墨烯

NGO表面具有很强的π电子效应,因此可以和含芳香环的化学药物分子以π-π相互作用形式而结合.Liu等用单链DNA和石墨烯间的π-π键合力证实,向化学还原的NGO体系中引入了DNA链,使其具有良好的水溶性[20].

2.2.2基于静电作用的非共价修饰纳米氧化石墨烯

Liu等利用带有正电荷的、被广泛用于基因转染的聚合物聚乙烯亚胺(PEI)研制了非共价修饰NGO体系,所得材料比未经修饰的NGO的生理稳定性好,同时也比单一的PEI毒性有所减小,并提高了基因转染率[21].

Misra等利用带有正电荷的叶酸结合聚氨基葡糖,包裹阿霉素(DOX),加载到NGO上,所得材料具有pH敏感性药物释放的特点[22].

2.2.3基于疏水作用的非共价修饰纳米氧化石墨烯

通过牛血清蛋白中的非极性氨基酸的疏水作用能非共价修饰NGO.Huang等发现NGO在牛胎血清蛋白中经超声处理,得到蛋白质修饰的NGO,该复合物具有极低的细胞毒性[23].

2.3　纳米粒子杂化修饰的纳米氧化石墨烯

许多无机纳米粒子,包括Au,Ag,Pd,Pt,Cu,TiO2,ZnO,MnO2和Fe3O4等在内的金属和金属氧化物,都已被用于石墨烯及其衍生物的杂化修饰,并且此类纳米复合物可用于不同的领域[24-26].例如,四氧化三铁纳米粒子杂化修饰的NGO与(GO-IONP)具有很好的光学活性和磁性,引起了生物医学领域的广泛关注.2008年,Chen等研制出了GO-IONP,用于控制药物的传递和释放[27].Zhang等报道GO-IONP可作为细胞标记和磁共振的造影剂[28].Liu等研制出的GO-IONP体系,同时被氨基化PEG进行共价修饰和两亲性分子C18PMH-PEG进行非共价修饰,该材料可用于体内多种成像导航的光热治疗以及药物靶向传递[29].

3纳米氧化石墨烯在生物医学领域的应用研究

3.1　纳米氧化石墨烯的体内外毒性研究

3.1.1纳米氧化石墨烯的体外毒性

生物安全性一直都是纳米材料的一个重要研究方面.如前所述,纳米石墨烯及其衍生物在生物医学领域的应用引起研究者的极大兴趣,其体内外毒性研究也备受关注.NGO对蛋白质有极强的吸附能力,它被浓度为10%的胎牛血清包覆后,细胞毒性大大降低[30].Chang等研究了NGO对人肺癌A549细胞的形态、活力、死亡率和细胞膜完整性的影响,以考察其毒性[31].结果显示,NGO没有进入癌细胞,没有明显的毒性作用,然而,在高浓度下,NGO也可轻微损伤细胞活性.因此,NGO的细胞毒性和材料的剂量与尺寸有关,在应用于生物体系中时要充分考虑.

3.1.2纳米氧化石墨烯的体内毒性

纳米材料的体内生物分布和器官毒性是研究其生物安全性的直接而有效的实验手段.为了了解NGO的体内分布与毒性情况,Huang课题组将188Re标记的NGO通过小鼠尾静脉注射后发现,该材料在小鼠肺内有大量聚集[32].Dash课题组发现将未经修饰的NGO通过小鼠尾静脉注射后,对血小板有很高的促凝性和凝聚性[33].上述结果表明,未经修饰的NGO通过尾静脉注射后在小鼠肺部有明显聚集并可能引起肺部炎性.

Liu课题组研究了PEG修饰纳米氧化石墨烯(NGO-PEG)的长时间的体内分布与毒性测试[34].其实验方法是用125I标记NGO-PEG修饰的(图3a),再将其通过尾静脉注射入小鼠体内.结果显示,125I-NGO-PEG主要在小鼠的网状内皮系统内聚集,包括肝脏和脾脏(图3b).不同于未经修饰的NGO,肺对NGO-PEG的吸收极低,表明纳米材料表面修饰的重要性.肝脏和脾脏在整个实验过程中对125I-NGO-PEG的吸收随时间而逐渐减少,表明NGO-PEG能够从小鼠体内排出.

为了验证NGO-PEG的器官毒性,他们进一步解剖实验鼠,获取肝脏等主要器官,并行H&E染色.实验初始阶段,肝脏上面有大量的黑点,这是由于肝脏对NGO的吸收所致,但是在20 d后黑点基本消除(图3c~e),表明125I-NGO-PEG能够从小鼠体内排出.为进一步说明NGO-PEG无明显的毒副作用,他们对比了空白组与实验组小鼠的各个器官,并未发现有明显区别(图3f).因此,NGO-PEG具有超小的尺寸和极好的生物相容性,并且以20 mg·kg-1的尾静脉注射后,没有引起明显的毒性.

3.2　纳米氧化石墨烯的活体成像方面的应用研究

3.2.1纳米氧化石墨烯的光学成像

纳米石墨烯及其衍生物本身具有特定的物理光学性质,或者经过荧光染料分子标记之后,可用于体外细胞与活体光学成像.Dai课题组首次利用NGO-PEG近红外发光性质用于细胞成像[35],并发现NGO与NGO-PEG都有一个从可见光到红外区域的广谱荧光范围.然后,他们将一种CD20抗体利妥昔单抗(Rituximab)与NGO-PEG共价结合用于细胞成像,结果发现B细胞淋巴瘤具有强荧光,而T淋巴母细胞的荧光强度很弱(图4a和b).尽管NGO-PEG的量子产率极低,但是也能将其固有荧光用于细胞成像[36].

NGO的自发荧光容易受到生物组织的干扰,将会限制其动物活体成像.后来,Liu课题组利用近红外染料Cy7标记NGO-PEG,将其注射到不同肿瘤模型的小鼠体内进行荧光成像.他们的实验发现,肿瘤组织内有很强的荧光信号(图4c,d),表明NGO-PEG具有一定的肿瘤被动靶向作用.

3.2.2纳米氧化石墨烯的核素成像

光学成像往往会面临荧光淬灭与组织穿透深度限制的问题,然而,核素成像,包括正电子发射断层显像(PET)和单光子发射断层显像(SPECT)能够克服上述问题,而且是目前灵敏度最高和易于定量的成像模式.Liu课题组利用核素64Cu标记抗体TRC105共轭结合的NGO-PEG,并行4T1肿瘤模型的PET成像,发现其能够有效靶向肿瘤组织[37](图5).这是首次以纳米石墨烯为载体的纳米材料应用于肿瘤靶向的核素成像.

类似地,2012年Katherine课题组研究了基于NGO的放射免疫复合物在HER2阳性模型鼠的体内肿瘤靶向与SPECT成像[38].他们利用111In标记抗体Tz(Trastuzumab,曲妥珠单抗)修饰的NGO,进行肿瘤模型鼠SPECT成像,并与非HER2受体特异性的IgG蛋白修饰的111In-NGO-IgG和Tz抗体本身111In-Tz进行比较.结果表明,肿瘤组织高度吸收111In-NGO-Tz,SPECT图像清晰可见肿瘤部位,比111In-NGO-IgG和111In-Tz具有更好的肿瘤成像特性(图6).

3.2.3纳米氧化石墨烯的光声成像

光声成像是新近发展起来的一种成像模式,NGO在光声成像方面也表现出一定的应用潜力.Cai课题组研发了一套光声/超声双模式的成像系统,发现还原NGO的光声成像信号和其浓度呈线性相关[39].在随后的肿瘤模型鼠活体成像实验中,他们将BSA修饰的还原NGO通过尾静脉注射到MCF-7荷瘤鼠体内(图7a),运用上述光声/超声双模式成像系统,首先通过超声成像确认肿瘤位置(图7b),再利用光声成像比较注射还原NGO前后肿瘤组织内光声信号的变化.结果显示,给药之前肿瘤区域的光声信号极其微弱(图7c),但是给药2 h后光声信号明显增强(图7d),扣除背景信号之后,肿瘤部位的光声信号反映了其中的高浓度还原NGO的存在(图7e).再进一步地定量分析发现,光声信号几乎在注射后0.5 h已经达到峰值,并且高峰值持续到实验观察的终点时间注射后4.0 h.由此说明,BSA功能化的还原NGO具有高效的肿瘤被动靶向能力,并能够长时间保留在肿瘤组织中.

4纳米氧化石墨烯在肿瘤治疗方面的应用研究

化疗和放疗是抗肿瘤治疗最主要的两种方式,然而,化疗和放疗往往会引起正常细胞组织和器官的副作用,因此新型抗癌疗法一直是肿瘤学领域的研究焦点之一.光学疗法是一种新的抗癌方式,主要包括光热治疗(PTT)和光动力治疗(PDT),都是通过特定的光照射来消除肿瘤.随着纳米技术的发展,利用纳米载体能够将光学治剂靶向地输送到肿瘤组织,将对正常器官的损伤降低到最低程度.由于上述优势,最近以纳米石墨烯为基础的光学疗法吸引了越来越大的研究兴趣.

4.1　纳米氧化石墨烯的光热疗法(PTT)

光热疗法是采用光吸收剂吸收特定波长的照射激光,从而产生局部高温而杀死癌细胞.近几年,各种各样的纳米材料被用于癌症的光热治疗研究,包括金纳米粒子、碳纳米材料、钯纳米薄片、硫化铜纳米粒子以及各种有机纳米胶束[40-43].NGO和还原NGO在近红外区域有较强吸收,在癌症的光热治疗方面具有很大的应用潜力.

2010年,Liu课题组将还原NGO-PEG通过尾静脉注射至小鼠体内,利用低功率近红外激光(2 W·cm-2)照射小鼠肿瘤部位,发现肿瘤明显消退,小鼠的生存时间明显延长(图8).NGO比金纳米粒子和碳纳米管等与其他具有近红外光热能力的纳米材料相比,具有体积小、光热效率高、而且成本低等优势.

4.2　纳米氧化石墨烯的光动力疗法(PDT)

NGO作为一种高效的纳米载体,可以荷载光敏剂,用于癌症的光动力治疗.Dong等利用甲氧基聚乙二醇(mPEG)修饰的NGO负载光敏剂酞菁锌,负载率可达到14%,被MCF-7细胞内化后,氙灯照射下表现出明显的光动力学杀伤毒性[44].NGO具有良好的光热性质和高效的分子负载能力,在光动力治疗方面显示出巨大应用潜力.

4.3　纳米氧化石墨烯的联合疗法

纳米石墨烯作为药物载体用于癌症的联合治疗研究也取得一些进展.Zhang课题组利用NGO-PEG负载化疗药物阿霉素(DOX),结合NGO在近红外区的光热效应,尝试了化疗和热疗的联合抗癌作用[45].Yang等首先利用NGO荷载化疗药物表阿霉素EPI,再耦联上靶向EGFR受体的抗体C225,发展了具有共价三重联合治疗作用的纳米复合药物体系PEG-NGO-C225/EPI[46].该体系的三重联合治疗作用分别是基于C225抗体的肿瘤生长信号抑制、基于EPI损伤DNA的化学治疗和基于NGO光热效应的热疗(图9).结果表明,以U87MG神经胶质瘤为模型,PEG-NGO-C225/EPI体系明显抑制肿瘤生长,表现出潜在的联合治疗肿瘤的能力.

5总结与展望

到目前为止,纳米氧化石墨烯在生物医学领域的相关研究已经取得了一定的进展,然而,目前还处于初步阶段,在实际应用中仍然面临很多的困难和挑战.例如,NGO的共价修饰往往需要多步化学反应,在制备过程中引入的各种化学试剂,在一定程度上可能会影响生物分子的活性.非共价修饰可以避免这一不足,但是它只能局限于特定结构的化学或生物分子.NGO的制备与修饰仍有需要改进的空间,值得进一步的优化研究.

纳米氧化石墨烯的特殊平面结构和光学性质,使其在肿瘤显像和治疗方面具有很大的应用前景.一方面,从肿瘤成像的应用角度,荧光染料分子和放射性核素标记的NGO可用于光学成像和核素成像,NGO的固有光声特性还能实现光声成像.由此可见,NGO体系是合适的多模式显像的纳米载体,比如与无机纳米粒子杂合后的NGO复合体系.由于核素成像的优势,值得进一步开展核素标记的NGO体系及其在肿瘤PET和SPECT显像方面的研究.另一方面,从肿瘤治疗的应用角度,NGO本身既有光热效应,同时又能高效负载化疗药物和生物靶向分子,使其在肿瘤联合治疗方面的优势也很突出.更为重要的是,通过一定功能化修饰,包括引入显像信号和治疗药物,NGO体系既可以成像,又能治疗,将在显像指导的肿瘤治疗方面拥有很大的潜能,然而,目前这方面的研究非常少.

经过多年的发展,纳米技术已经深入到生物医学的各个方面,包括体外诊断、活体显像、药物输送与治疗等,因此也形成了新的学科——纳米医学.由于其优越的性质,我们相信纳米石墨烯、特别是其衍生物NGO将成为纳米医学中的理想载体材料,将在肿瘤的诊断治疗学(Theranostics)中发挥重要的作用.

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(责任编辑：郁慧)

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Research progress in nanographene oxidewith tumor imaging and therapyYOU Peihong1,2, WANG Mingwei1, YANG Shiping2

(1.Department of Nuclear Medicine,Fudan University Shanghai Cancer Center,Shanghai 200032,China;

2.College of Life and Environmental Sciences,Shanghai Normal University,Shanghai 200234,China)

Abstract:Nanographene oxide,one of graphene oxide derivatives and a novel two-dimensional carbon nanomaterial,has become a popular research topic in nanomedicine due to its unique properties such as ultra-high surface-to-volume ratio and great photo-thermal effect.It contains a large amount of reactive chemical groups,including carboxy group,carbonyl group,hydroxyl group and epoxy group,which enable its easy biological and chemical functionalization and excellent biocompatibility.Therefore,it has potential applications in biomedical field.This paper briefly describes the preparation and functionalization of nanographeme oxide,and then mainly focuses on its application studies in the biomedical field,including in vitro and in vivo toxicity tests and advanced research progress of tumor imaging and treatment.

Key words:nanographene oxide; functionalization; tumor; imaging; treatment

通信作者:王明伟,中国上海市徐汇区东安路270号,复旦大学附属肿瘤医院核医学科,邮编:200032,E-mail:wang.mingwei88@163.com;杨仕平,中国上海市徐汇区桂林路100号,上海师范大学生命与环境科学学院,邮编:200234,E-mail:shipingy@shnu.edu.cn

基金项目:国家自然科学基金项目(11275050)

收稿日期:2014-06-06

中图分类号:O 613.71

文献标志码:A

文章编号:1000-5137(2015)02-0217-12