溃疡性结肠炎相关结直肠癌风险因素与预防进展

孙涛，贾立伟，李欣

1.海军总医院 消化内科，北京 100048；2.第二军医大学 海军临床医学院，北京 100048

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种病因不明的慢性炎症性肠病，病变范围主要表现在直肠和结肠，是发生结直肠癌（colorectal cancer，CRC）三大高危因素之一[1]，占所有CRC的1%～2%，且长期UC 病人发生CRC 的风险更高。UC-CRC 显示了特有的CRC 临床病理特征。UC-CRC 的发展模式为“炎症上皮-低度异型增生-高度异型增生-癌”[2]。因此，在UC病人中行结肠镜筛查及监测发现早期黏膜改变及时相应处理，对防止癌变意义重大。在这篇文章中，我们简要综述了UC-CRC 的临床特点、危险因素、发生机制及预防策略。

1 UC-CRC的临床特点

与散发的CRC比较，UC-CRC 患者更年轻，发病的平均年龄常低于20 岁，在UC-CRC 病人的发病机理上，炎症环境起了重要作用。病理类型方面，UCCRC 中黏液腺癌和印戒细胞癌的发生比例更高[3]。Eaden 等[4]进行的一项Meta 分析发现，随着疾病持续时间推移，UC-CRC 增加率是散发性CRC 的4～10倍。并且结肠有多的炎症病灶则肿瘤发生风险更高，这可能与结肠广泛的炎症有关。UC-CRC 患者比相同肿瘤阶段的CRC 患者预后更差，且UC-CRC患者诊断时多已在肿瘤晚期[5]。这些发现强调了了解UC-CRC 风险因素的重要性及对UC 患者行结肠镜监测的必要性。

2 UC癌变的风险因素

风险因素的认识是非常重要的，能够对UC病人进行分类，明确哪些患者需要频繁的监测或者强化治疗。风险因素包括诊断时年龄、病程、结肠炎症范围、炎症程度、CRC 家族史、原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）的出现，以及吸烟、假性息肉、结肠持续炎症、结肠狭窄等。

2.1 病程及病变范围

根据大规模的流行病学调查[3]，病程是UC 癌变的首要因素。病程与癌变的风险正相关。炎症性肠病患者中，从诊断炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）到CRC 的中位时间是17年，21%的IBD患者在10 年内发展成肿瘤[6]。病变范围是癌变发生的相关因素，一项Meta 分析[7]显示UC-CRC 平均发生率为3.7%，全结肠炎UC 患者发生CRC 为5.4%。病变范围对CRC 的风险大小为：全结肠炎＞左半结肠＞直肠炎或直乙状结肠炎。全结肠炎UC患者发生CRC 的风险性约高于非UC 人群15 倍[8]。因此，对于病程较长的全结肠炎的UC患者应引以重视。

2.2 发病年龄

年龄是UC 癌变的一个独立的危险因素。CRC风险与诊断UC的起始年龄负相关，即起始诊断年龄越小，发生癌变的风险越大。文献报道19 岁以下年龄段的UC 患者相对危险度43.8，而20～39 岁年龄段患者相对危险度2.65[9]。分析原因可能为年幼发病炎性反应更重，并且由于免疫防御系统弱，容易发生基因的缺失、突变及易位，增加癌变的风险性[10]。

2.3 原发性硬化性胆管炎

PSC 也与UC-CRC 密切相关，但其机制尚未明确，合并PSC的UC患者发生CRC变的风险性较一般人群明显增加[11]。合并PSC 的UC 患者有累积发生CRC风险，Broomé等[12]指出UC症状持续10年后发生CRC 为9%，20年后为31%，25年后为50%,而不合并PSC 的UC 患者相应时间段发生CRC 的风险分别为2%、5%和10%。一项Meta 分析发现21%合并PSC的UC 患者发展CRC，而无PSC 的UC 患者发展CRC仅为4%[13]。合并PSC 的UC-CRC 患者，大部分发病部位为右半结肠，考虑其相关因素之一是由于该部位致癌的次级胆汁酸浓度最高引起的[14]。

2.4 CRC家族史

有结肠癌家族史对比无结肠癌家族史发展CRC的风险增高，其相对风险为2.5[15]。如果小于50岁的一级亲属患有CRC，则发生癌变的相对风险可增加9 倍[16]。但也有反对者认为CRC 家族史本身就是CRC发病的高危因素，所以遗传因素在UC癌变过程中的作用尚须进一步研究明确。

2.5 其他

其他可能的危险因素也不容忽视，包括饮食习惯[17]、吸烟、假性息肉、结肠狭窄等。

3 UC相关CRC分子特征和信号通路

结肠炎癌变的致病机理很复杂，相对散发性结肠癌（sporadic colorectal carcinoma，SCC）的发病模式为“突变积累-腺瘤-癌变”[18]，UC 癌变模式为“炎症-异型增生（低度、高度）-癌变”。慢性炎症导致肿瘤发生主要与各种炎性因子和氧化应激有关。这些炎性因子可以导致基因突变、抑制凋亡、刺激血管生成和细胞增殖，同时也可以引起基因甲基化的改变[19]。大量研究显示，多种炎症因子，如肿瘤坏死因子（TNFα）、白细胞介素（IL-6、IL-10、IL-17、IL-23）等，通过核因子NF-κB 及相关信号通路，在UC 的炎症发生及癌变过程中发挥重要作用[20]。其中，NFκB/IL-6/STAT3 级联反应是一条促进肿瘤细胞存活和增生的重要信号传导通路。

炎症过程中，激活的炎性细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞）会产生高水平的活性氧及活性氮分子。在炎症因子和氧化应激共同作用下，发生一系列基因突变，从而促进UC-CRC 的进展。Foersch[20]综述了UC-CRC 不同进展过程出现的重要基因突变。p53 抑癌基因是UC-CRC 过程中初始步骤的关键基因，是UC-CRC 中早期突变基因，后续阶段的癌变过程中发生突变的其他基因有kRAS、DCC、cyclin D、COX、iNOS、APC 及β-catenin[21]。微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）是UC-CRC 研究较多的发病机制。MSI 通常发生在UC-CRC 早期阶段，超甲基化hMLHl启动子或缺失另一个错配修复基因hMSH2 可导致高MSI[22]，转化生长因子βⅡ（TGFβⅡ）是MSI 进展UC-CRC 的基因靶点。microRNA（miRNA）在调控IBD 关键致病机制中起重要作用。miRNA-124a 基因有肿瘤抑制功能，在UC 患者癌变过程中被甲基化，miRNA-124a-3 甲基化水平与CRC 个体风险明显相关[23]。miRNA-155 过表达在UC-CRC 与MSI 尤为相关。这些分子在炎症相关CRC的早期发现和治疗反应中可能是有意义的生物标志物。此外，染色体不稳定性（chromosome instability，CIN）、DNA 异倍体被认为是UC 癌变过程中的早期事件，且早于异型增生，也可能作为UC 癌变的监测指标。近期发现肠道微生物和与之相关的的黏膜屏障功能的损害也可能在CRC 的发展中起作用。炎症所致肠道上皮破坏和细菌易位穿过上皮屏障支持炎症相关肿瘤的发展[24]。

4 临床预防

4.1 结肠镜监测

结肠镜监测的目的是发现异型增生及早期癌。结肠镜监测降低了UC-CRC 的发病率和死亡率。2013 年欧洲炎性肠病机构（ECCO）指南如下：应在危险开始增加时进行监测，如疾病出现8 年后开始，经过此次肠镜监测后，高危特征的患者（全结肠炎、内镜和/或组织学炎症、假性息肉、CRC 家族史，每项记1 分，3～4 分为高危，0～2 分为低危）应每年行1～2次肠镜检查，低危患者应每3～4 年行结肠镜检查，无危险因素者每5 年行结肠镜检查。此外，2010 年美国胃肠病学会（AGA）指南建议合并PSC 患者开始监测后每年一次筛查。

另一方面，一些研究指出了结肠镜监测的失败，如2006 年Collin 等[25]的Meta 分析未能证实内镜对UC 患者UC-CRC 相关死亡的预防作用。临床经验认为UC的异型增生通常为平坦型，大多数内镜看不到。一项分析说明要使发现异型增生达到95%敏感度需要取64 块活组织[26]。基于以上原因，传统的肠镜监测方法在预防癌症中的作用尚存在局限性。近年来，新的内镜成像技术已被引进。色素内镜使用亚甲蓝或靛胭脂染色，能够显示平坦型病灶，已经成功地应用到诊断领域[27]，可以减少活检组织的数量，并显著增加上皮内肿瘤的诊出率。其他如放大内镜、共聚焦内镜等均有助于提高异型增生和早期癌的诊断率[28-29]。Gabbani[30]指出，对炎症性肠病监测最好的联合是首先色素内镜识别可疑病损，进一步检查使用共聚焦激光内镜发现上皮内瘤变。

最近，共聚焦激光内镜（confocal laser endoscope，CLE）甚至开发了在结肠癌模型实施分子靶向显像。针对不同的肿瘤表型，使用相应的荧光标记的抗体，如表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子（VEGF）[31-32]。它可以用来检测接受抗TNFα治疗的反应。这是很有意义的，因为靶向治疗花费很大，并且有一定的副作用。如何更优化地选择和融合这些新技术，需要我们不断研究总结。

4.2 化学预防

4.2.1 5-氨基水杨酸（5-aminosalicylic acid，5-ASA）2013 年一项Meta 分析[33]结果显示5-ASA 的使用减少了UC-CRC 患者的风险，尤其是服用高于一般日常剂量的病例。其纳入6项使用高剂量的5-ASA 研究（柳氮磺胺吡啶≥2.0 g/d，美沙拉嗪≥1.2 g/d），使用越高剂量的5-ASA，发生CRC 的风险越低（OR：0.51；95% CI：0.35～0.75）。

5-ASA 可能通过干扰TGFβ、TNFα、NF-κB 和Wnt/β-catenin 信号通路阻碍了细胞周期进程，提高了DNA 复制保真度，清除活性氧，减少了自由基[34]。而5-ASA 对全结肠炎患者的化学预防作用受到限制。一种可能的解释是，使用5-ASA 对全结肠炎缓解期的管理和维持比远端的结肠炎更困难。其他的免疫调节药物如巯基嘌呤、硫唑嘌呤及生物制剂的使用，对全结肠炎患者在UC-CRC 的预防上已经显示出优于5-ASA[35]。

4.2.2 熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）UDCA 主要用于PSC 的治疗，后来发现对UC-CRC有预防作用，比较未治疗的UC 患者，可以预防UCCRC 进展及异型增生[11]。一方面表明UDCA 有抗氧化作用，减少了活性氧和活性氮的致突变机制；另一方面UDCA 降低肿瘤的患病率，因为减少了致癌因素次级胆汁酸的浓度。另有临床研究[36]并未发现它能降低这类患者的结肠黏膜上皮内瘤变和结肠癌的发生率，因此该药的预防作用尚须进一步明确。

4.2.3 糖皮质激素、阿司匹林、非甾体抗炎药 糖皮质激素多用于治疗重度UC，长期应用副作用大，所以有关激素在预防UC-CRC 中的作用的研究很少。van Staa等[37]报道，规律使用糖皮质激素和免疫抑制剂可以减少UC-CRC风险（OR：0.38），而单独使用该药甚至轻度增加发生CRC 的风险。局部吸收的激素布地奈德，因全身副作用小，已广泛应用于炎症性肠病的治疗。一些研究表明，阿司匹林和非甾体抗炎药可能降低UC-CRC的发生率和死亡率。

4.2.4 生物制剂 动物实验表明，应用TNFα阻滞剂英夫利昔单抗比较无生物制剂的标准治疗组，可以减少实验性诱导结肠炎相关癌症（colitis-associated cancer，CAC）的发生[38]，但目前缺乏相关的临床证据。近期研究表明[39]，DMH/DSS 诱导的CAC 模型中，抗IL-17A 抗体抑制CAC 的发展；Wang 等[40]已证明IL-17A 在肿瘤生长的刺激效应是通过IL-6 和Stat3 信号通路。其他的抗IL-6 受体抗体塔西单抗或抗VEGF 抗体贝伐单抗最近也被建议用于治疗CAC，但在预防CAC 中还没有确切数据[20]。有研究表明[41]，雌激素受体β（ERβ）在AOM/DSS 诱导的CRC 小鼠模型中具有预防作用，为靶向治疗的另一方向。植物性雌激素是具有ERβ激动作用的制剂，可从食物中摄取，安全无副作用，可进一步研究其临床疗效，了解其预防作用。

4.2.5 益生元和益生菌 有研究证明[42]，在慢性和亚急性结肠炎模型，麦芽粉（GBF）作为一种益生元，通过调节肠道环境有效预防结肠炎相关异型增生和癌变。益生元可能防止黏膜破坏，不同程度地影响上皮再生和稳态。UC 致病的一种理论是通过环境因素的干预，共生微生物的免疫反应导致易感基因的患者发病[43-44]。益生菌或益生元的有益效果与改变肠道pH 值、增加短链脂肪酸产出、刺激黏膜免疫细胞和增加营养吸收相关。

4.2.6 其他中药制剂 芍药汤[45]显著增加AOM/DSS诱导的鼠的生存率，降低了结肠肿瘤的发生率，通过阻碍上皮间叶细胞转化（EMT），减少了炎症标志物IL-1β、TNFα的表达。木蝴蝶素A[46]抑制了实验性结肠炎相关致癌作用，通过下调IL-6/STAT3 信号通路，抑制细胞增殖，诱导结肠癌细胞凋亡。尼古丁[47]抑制DSS 诱导实验性结肠炎及结肠炎相关肿瘤，明显阻碍了肿瘤小鼠模型结肠组织TNF、IL-6 mRNA及磷酸化Stat3 的表达。这种影响与选择性7-烟碱乙酰胆碱受体（7-nAChR）激活相关。

5 结语

UC-CRC 是一类较特殊的CRC，UC 的癌变机制与散发性和遗传性结肠癌的发生有所不同，其发病率随着UC 病程迁延而升高。CAC 诊断是胃肠镜检查最大的挑战之一，但这可能通过新的内镜成像及切除术改善。为了最小化UC-CRC，在临床实践中，明确的指南应该被完全采纳和应用。基因的改变在UC-CRC 的发病机制中起重要作用，分析这些基因特征和临床病理特征的相关性，有益于今后发展新的治疗方法，减少UC-CRC的风险。

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