真性红细胞增多症合并凝血功能异常的临床分析

周敏　谭天海

【摘 要】目的：探讨真性红细胞增多症并有凝血功能异常的可能发生机制及治疗选择。方法：通过对我院2010-2014年17例真性红细胞增多症患者的治疗观察，对并有凝血功能异常者的治疗效果进行分析。结果：17例患者采用的治疗有三种：放血+羟基脲、放血+干扰素、放血+羟基脲+干扰素，三种治疗中使用干扰素者效果明显优于未使用者。结论：1.继发凝血功能障碍的可能发生机制：血红蛋白增高，血液黏滞，使凝血因子活性减低，同时因血流缓慢，红细胞堆积使得血管内皮受损，启动凝血机制，凝血因子消耗，从而导致凝血功能异常。2.较好的治疗选择：尽可能纠正凝血功能便于干扰素的使用，对凝血功能难以纠正干扰素使用受限者可以考虑选择高三尖杉酯等骨髓抑制药物。

【关键词】真性红细胞增多症；凝血功能异常；临床分析

真性红细胞增多症（polycythemia vera，PV）是一种慢性克隆性骨髓增生性疾病，目前发病机制仍尚不十分明确，诊断缺乏特异性指标，需排除引起红细胞增多的继发性因素。该病发病率为0.4～1.6/1O万人 ，临床并不常见[1]，且起病较为隐匿，发展缓慢，以红细胞容积及血红蛋白增高为主要特征，可伴有中性粒细胞及血小板增多，临床以多血质为主要表现。本病晚期有向骨髓纤维化及白血病转化的风险，故采取有效治疗措施至关重要。在临床中，部分PV患者同时并有凝血功能异常，通过治疗使血红蛋白及红细胞容积下降后凝血功能可以恢复。本文就我院2010-2014年17例PV患者进行临床分析，对PV并有凝血功能异常的发生机制及治疗方案提供研究基础。

1 材料及方法

（1）收集我院2010-2014年PV患者17例，均符合张之南主编的血液病诊断及疗效标准所制定的国内诊断标准[2]。其中，男性9例，女性8例，年龄27-70岁，平均年龄51岁。

（2）临床表现：17例患者就诊时均有面颊及嘴唇红紫、结膜充血，2例仅表现为皮肤红紫、结膜充血，无其它任何症状，1例表现为皮肤瘙痒，2例伴有自发上肢血肿，12例主要伴有头晕、头痛（同时有3例伴指端麻木）；其中，伴有脾大者15例，高血压8例，2例腔隙性脑梗死。

（3）实验室检查：17例患者首次血常规结果提示血红蛋白180-232g/L、白细胞计数4.5-32.3×109、血小板174-671×109，7例同时伴有白细胞计数及血小板升高（白细胞>10×109 ，血小板>300×109 ）。17例患者骨髓象提示骨髓增生活跃或明显活跃，红系增生明显，以晚幼红细胞增生为主，红细胞成堆积样出现，各系比值大致正常，其结构及形态无明显异常。其中有8例进行JAK2/V617F检测，5例阳性，3例阴性。有14例进行了凝血功能检测，9例有凝血功能异常，5例明显异常，活化部分凝血活酶原时间（APTT） 50.1-138.2秒、血浆凝血酶原时间 （PT）20.8-31.1秒，2例凝血功能明显异常者进行凝血因子抗体及活性检测结果提示VIII、XI活性减低。

（4）治疗：17例患者中除1例因未遵医嘱服用羟基脲，服用剂量过大出现明显骨髓抑制未进行放血治疗，其余均采取放血治疗，其中7例辅以羟基脲及干扰素治疗，8例辅以羟基脲治疗，2例辅以干扰素治疗。5例凝血功能明显异常者因有3例凝血功能难以纠正，治疗过程中采取羟基脲+放血治疗，辅助血浆输注，但治疗效果差，症状缓解不明显，监测血红蛋白及凝血功能指标恢复缓慢，使其平均住院时间达30天之久。

2 结果

（1）PV患者常见临床表现有：头晕、头痛、视物模糊、指端麻木的神经系统症状；面颊、口唇发红、结膜充血等多血质表现；可伴有出血、血栓形成、高血压、脾大、皮肤瘙痒等多种表现。

（2）在放血+羟基脲、放血+干扰素、放血+羟基脲+干扰素三种治疗中，加用干扰素治疗者效果明显，故干扰素治疗PV效果较好。

（3）PV并有凝血功能异常的患者，临床出血不是很明显，故不易被发现；采用羟基脲+放血+血浆输注治疗，其多血质及神经系统症状恢复尚不明显，且部分凝血功能难以纠正者治疗时间明显延长。

（4）PV并有凝血功能异常者，经治疗血红蛋白下降接近正常值时凝血功能恢复正常。

3 讨论

3.1 PV合并凝血功能异常的可能发生机制

凝血功能系因凝血因子缺乏或凝血因子功能异常所致。真性红细胞增多症患者，血液处于高黏滞状态引，血流缓慢，可能影响其凝血因子的功能，结合本文所涉及的17例PV患者中，对凝血功能明显异常的2例患者进行凝血因子抗体及活性检测结果提示存在凝血因子活性减低。此外，还可能存在凝血因子的消耗：1）PV患者血容量绝对增多，红细胞压积升高，血液粘稠度升高，易形成血栓，血栓的形成启动纤溶系统，可能导致凝血因子减少；2）红细胞计数增多，血液黏滞，血流缓慢，红细胞粘附于血管内皮，导致血管内皮细胞损伤，引起凝血机制的激活，凝血因子消耗，从而导致凝血功能异常。但对于PV并发凝血功能异常的具体发生机制还需进一步研究。

3.2 PV的治疗

真性红细胞增多症的治疗有放血、红细胞单采、免疫抑制剂等一种或多种联合治疗，辅有阿司匹林或（和）双嘧达莫抗血小板聚集，碳酸氢钠碱化尿液、水化稀释血液及放血后或放血间歇期输注血浆纠正凝血功能治疗。传统的治疗方法为放血治疗，但放血治疗仅能改善患者当时症状，不能抑制骨髓增值，不能控制病情的进展，因此在放血治疗的基础上需辅助羟基脲、干扰素及其它治疗。红细胞单采一次单采量较多，单采后血红蛋白立即降低，临床症状得到了明显改善，明显缩短了治疗时间[3]。但是红细胞单采增加血栓形成及出血的风险，费用相对较高，且部分医院尚未进行该项操作，使得该治疗受到了一定的限制。免疫抑制剂治疗中，放射性32P治疗累计剂量超过5.0mCi时并发白血病的可能性增大，故限制了其临床应用；高三尖杉酯碱、环磷酰胺 、苯丁酸氮芥等药物的治疗相对较少；羟基脲属于抗代谢药物，且作用时间短，起效快，有诱发白血病的可能，但发生几率相对较小，因此在骨髓抑制治疗中作为常选；干扰素治疗副作用相对较少，且治疗效果较好，有研究报道JAK2V617F基因突变阳性的病例，接受长期的干扰素治疗后，相当部分的病例JAK2V617F基因定性转阴[4]。Finazzi c[5]等人报道PV患者如果有形成血栓的高危险因素或对静脉放血的耐受差或疾病进展（脾肿大、白细胞增多和血小板增多），则需进行减少细胞疗法，首选羟基脲，对年龄<40岁、孕妇、顽固性瘙痒、不能耐受羟基脲的患者选用干扰素。但上述治疗PV的方法均并非为根治手段，目前相关研究认为JAK2基因突变，下游信号传导通路异常活跃，导致不依赖细胞因子的红细胞过度增生[6]，提示其JAK2/V617F基因突变与PV发病密切相关。2011年11月FDA批准JAK激酶抑制剂Ruxolitinib用于临床治疗 ，此类靶向药物治疗为根治PV带来了新的希望。

3.3 PV并有凝血功能异常的治疗

曾有学者报道，PV并有凝血功能异常患者经过一次采集红细胞后临床症状缓解，红细胞计数和血细胞比容接近正常水平，复查凝血功能凝血酶原时间、活化部分凝血酶时间均恢复正常。口服羟基脲6个月，随访情况良好，复查血常规及凝血常规基本正常，故提出选择红细胞单采联合羟基脲治疗有效。但是红细胞单采有增加血栓形成及出血的风险，费用相对较高，且部分医院尚未进行红细胞单采操作，故该项治疗受到了一定的限制。针对本文14例PV并有凝血功能异常的患者，对凝血功能轻度异常及凝血功能明显异常但经放血及羟基脲治疗凝血功能纠正者采用了放血+羟基脲+干扰素治疗，不能耐受干扰素治疗者采用放血+羟基脲治疗，对凝血功能明显异常且难以纠正者采用放血+羟基脲+血浆输注，其上述治疗中，干扰素治疗者效果明显较好。对凝血功能明显异常者，为避免肌注时血肿生成可能，未用干扰素治疗，使得治疗时间明显延长。因此对PV并有凝血功能明显异常者，经过放血治疗及血浆输注的方法尽可能地改善凝血功能，为干扰素的治疗提供条件，可以尽早的改善PV患者症状及阻止并发症发生，同时缩短治疗时间，减少经济费用。此外，对凝血功能难以纠正干扰素使用受到限制者可以考虑选择高三尖杉酯等骨髓抑制药物。

【参考文献】

[1]王吉耀，廖二元，黄从新.内科学[M].2版.北京：人民卫生出版社，2010：834-834.

[2]张之南.血液病诊断及疗效标准[M].2版.天津：天津科学技术出版社，1998：141-142.

[3]辛延，李晓云.红细胞单采术辅助治疗真性红细胞增多症的应用[J].哈尔滨医科大学学报，2013，47（2）：189-190.

[4]王晓霞，赵殿凤，张哲，孙渌.干扰素及高三尖杉酯碱治疗真性红细胞增多症的临床疗效分析[J].吉林医学，2013，34（4）：693-694.

[5]Finazzi c，Barbui T.How I treat patients with polycythemia vem[J]. B1ood，2007.1O9：5104-5l11.

[6]黄俊霞，王欣.真性红细胞增多症的发病机制及临床诊断的研究进展[J].临床血液学杂志，2010，23（1）：60-63.

[责任编辑：薛俊歌]