基质金属蛋白酶对急性心肌梗死患者左心室重构的影响

江美芝　赵群兴　邹小青

作者单位: 510160广东省广州市荔湾区第二人民医院内科

基质金属蛋白酶对急性心肌梗死患者左心室重构的影响

江美芝赵群兴邹小青

作者单位: 510160广东省广州市荔湾区第二人民医院内科

【摘要】目的分析基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)对急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)患者左心室重构(left ventricular remodeling，LVRM)的影响。方法选取广州市荔湾区第二人民医院2011 年11月至2013年8月收治的42例AMI患者，按照随机数字表分为观察组及对照组，每组21例，均给予常规AMI治疗，观察组在此基础上加用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(ARB)类药物，并比较其用药前后MMPs、LVRM变化。结果入院时AMI患者MMP-9、TIMPs显著高于正常组，治疗后患者MMP-9、TIMPs均显著下降，其MMP-9降至正常，TIMPs仍显著高于正常(P<0.05) ;2组患者治疗后MMP-9水平均显著下降，观察组下降程度更为明显(P<0.05) ;2组患者左心室重构发生率差异无统计学意义(P＞0.05)，观察组左心室重构逆转率为80.00%，显著高于对照组的46.15%(P<0.05)。结论MMP-9升高与AMI患者LVRM发生具有密切关联，而ACEI/ARB类药物能够有效抑制MMP-9升高，促进LVRM的逆转，在预防心血管事件、改善患者预后方面具有较好的临床应用前景。

【关键词】基质金属蛋白酶;急性心肌梗死;左心室重构

项目来源:广东省科技局项目(编号: 2011b08070200)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是指心肌细胞持续缺血导致的严重的心肌坏死，可导致胸痛、循环功能障碍、心律失常、心衰等症状，严重者危及生命。AMI发病后，短时间内即会迅速出现左心室重构(left ventricular remodeling，LVRM)，即坏死心肌不协调拉长、变薄，同时，未坏死心肌会出现离心性肥厚，最终导致心室容积上升、左心功能受损。LVRM的发生、发展是导致患者预后较差的重要原因［1］。多数研究表明，基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)在AMI的发病中发挥了重要作用，也是影响患者预后的重要因子［2］。而MMPs很可能是通过影响LVRM从而改变患者预后。为明确患者LVRM的发展机制，笔者对广州市荔湾区第二人民医院2011年11月至2013年8月收治的42例AMI患者进行了前瞻性分析，报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选取我院2011年11月至2013年8月收治AMI患者42例，选取标准:发病时间≤24 h，且经临床诊断确诊［3］(持续胸痛时间超过30 min;相邻2个以上导联ST段抬高0.2 mV，心电图有动态改变;血清CK-MB超过正常2倍)。排除标准: (1)失访; (2)图像资料无法精确计算LVRM; (3)合并肝、肾、脑等重要脏器官病变; (4)妊娠、恶性肿瘤、外伤、感染者; (5)陈旧性心肌梗死; (6)行经皮冠状动脉介入(PCI)治疗［4］。在患者签署知情同意书并由我院伦理委员会批准后，按照随机数字表将其分为观察组及对照组，每组21例。观察组:男13例，女8例;年龄42～79岁平均年龄(59±7)岁;发病时间50 min～23 h，平均(1 ±4) h。对照组:男12例，女9例;年龄41～81岁，平均(57±7)岁;发病时间45 min～23 h，平均(11±4) h。同时选取我院同期健康体检者30例为正常组其中男16例，女14例;年龄40～80岁，平均(58±7)岁。3组受试者年龄、性别比比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法2组AMI患者均接受常规治疗，包括卧床休息、吸氧、心电监测、血压监测等常规护理，并使用常规止痛、强心、活血化瘀、抗凝、抗血小板聚集、降压、稳定粥样硬化斑块等治疗药物。观察组在此基础上加用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻断剂(ARB)类药物，如雅施达(培哚普利片)、代文(缬沙坦胶囊)等，根据患者病情、过敏情况选择合适药物［5］。

1.3观察指标

1.3.1基质金属蛋白酶:分别于入院即刻、治疗1周后、治疗6个月后抽取AMI患者肘静脉血8 ml 3 000 r/min离心10 min后，去沉淀，使用酶联免疫吸附(ELISA)法对上清液MMP-9、金属蛋白酶组织抑制因子(TIMPs)进行测定［6］。正常组受试者于入组时进行测定。MMP-9、TIMPs试剂盒均购自大连泛邦化工技术开发有限公司，MMP-9最低检测浓度为0.1 ng/ml，曲线范围0～10 ng/ml; TIMPs最低检测浓度为10 ng/ml，曲线范围0～1 500 ng/ml。

1.3.2LVRM:使用ACUSON-128XP二维超声仪测定AMI患者入院即刻、治疗半年后左心室舒张末内径(LVDd)左心室后壁厚度(PWT)和室间隔厚度(LVST)，根据Deverewx公式［7］计算LVM和LVMI。左心室肥厚判定标准:男＞125 g/m2，女＞120 g/m2，轻度肥厚＜145 g/m2，中度肥厚145～165 g/m2;重度肥厚＞165 g/m2。LVRM标准: (1) LVMI由正常变为左心室肥厚/从轻度肥厚变为中度肥厚或由中度变为重度肥厚; (2)在原来正常数值增加20 g/m2。

1.4统计学分析应用SPSS 13.0统计软件，计量资料以±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，P ＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1AMI患者与正常组基质金属蛋白酶水平比较入院时AMI患者MMP-9、TIMP-s显著高于正常组，治疗后患者MMP-9、TIMP-s均显著下降，其MMP-9降至正常，TIMP-s仍显著高于正常组(P<0.05)。见表1。

3　讨论

表1　AMI患者与正常者血清MMP-9、TIMPs水平比较n=42，μg/L，±s

表1　AMI患者与正常者血清MMP-9、TIMPs水平比较n=42，μg/L，±s

注:与正常组比较，*P＜0.05;与入院即刻比较，#P＜0.05;与治疗1周后比较，△P＜0.05

组别MMP-9　TIMP-s正常组入组即刻　4.08±1.05　442.97±62.85 AMI患者入院即刻　7.58±1.63*　892.60±105.36*治疗1周后　4.95±1.21* #　858.31±99.83* #治疗6个月后　4.29±1.27#△　850.03±95.64*#

2.22组AMI患者MMP-9平比较2组患者治疗后MMP-9水平均显著下降，观察组下降程度更为明显(P<0.05)。见表2。

表2　2组AMI患者MMP-9水平比较n=21，μg/L，±s

表2　2组AMI患者MMP-9水平比较n=21，μg/L，±s

注:与入院即刻比较，*P＜0.05;与治疗1周后比较，#P＜0.05

组别　入院即刻　治疗1周后　治疗6个月后观察组　7.63±1.59　4.78±1.27*　4.02±1.36*#对照组　7.54±1.68　5.27±1.83*　4.63±1.45* #t值0.894　2.773　3.505 P值　＞0.05　＜0.05　＜0.05

2.32组AMI患者LVRM情况比较2组患者LVRM发生率差异无统计学意义(P＞0.05)，观察组LVRM逆转率为80.00%显著高于对照组的46.15% (P<0.05)。见表3。

2.4不良反应2组患者治疗期间均未见明显不良反应。

表3　2组AMI患者LVRM情况比较n=21，例(%)

LVRM是AMI后常见的进行性生理、病理阶段这一阶段的主要表现包括心肌细胞的凋亡、坏死、肥大、延长、心肌肥厚等，是导致心脏结构、功能完整性变化的主要原因，随着LVRM的进展，患者心室扩张、基质纤维化加剧，最终可导致心力衰竭，影响其预后，威胁其生命［8］。MMP-9属于MMP中的明胶酶，可以降解纤维帽中的胶原蛋白如Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅻ型胶原及副纤维蛋白、弹性蛋白等。Ⅳ型胶原是粥样斑块基底膜和纤维帽的重要组成部分，明胶酶对其降解促进中膜内平滑肌细胞向内膜迁移，加速了动脉粥样硬化进程并导致斑块的不稳定。

本研究发现，AMI患者血浆中MMP-9水平较正常者明显升高，进一步证实了炎症过程在动脉粥样硬化发展中起非常重要的作用，且说明MMP-9水平在预测冠心病的严重程度上具有至关重要的意义。TIMPs可以共价键形式集合MMPs，从而特异性抑制MMPs活性。随着AMI患者MMP-9的升高，其TIMPs亦显著上升，提示机体的代偿作用可在一定程度上减轻炎性反应，同时促进胶原沉积的减少，在一定程度上能够避免室壁瘤、心脏破裂的发生，提示可通过抑制MMP-活性、提高TIMPs活性达到靶向治疗AMI后LVRM的目的。本研究发现，应用ACEI/ARB类药物后，观察组患者MMP-9水平显著降低，且其逆转重构比例显著高于对照组，说明ACEI/ARB类药物能够明显抑制MMP-9活性，从而降低梗死心肌白细胞浸润，避免残留坏死区域的扩大，从而促进AMI后损伤愈合，亦有助于心脏间质重构的加速。此外，AMI患者心肌无进一步坏死情况下，梗死区于梗死后数小时时既发生心肌变薄、拉长和外向外膨隆这一称为梗死伸展，在梗死1年后仍然持续存在、导致心室重构。心室重构是心机梗死患者预后不良的独立危险因素，而ACEI/AR类药能降低左心室舒张末容积，预防甚至逆转LVRM改善左心室功能［9］。然而2组患者LVRM发生率无明显统计学差异，说明ACEI/ARB类药物的应用在避免LVRM发生方面意义不大，其改善AMI患者预后主要通过对逆转重构的促进。而Zamilpa等［10］指出，PCI溶栓治疗虽然可明显改善患者症状，但在预防其LVRM发生、发展中的作用并不明显，仍无法有效避免梗死膨展、心室扩大和心室腔解剖学形态的变化，因此，在今后的研究中，可考虑以MMPs抑制剂减轻LVRM的进展，进而有效改善患者临床症状、降低LVRM发生率、提高其预后及生存质量。

综上所述，MMP-9升高与AMI患者LVRM发生具有密切关联，而ACEI/ARB类药物能够有效抑制MMP-9升高，促进LVRM的逆转，在预防心血管事件、改善患者预后方面具有较好的临床应用前景。

参考文献

1Manhenke C，Ueland T，Jugdutt BI，et al.The relationship between markers of extracellular cardiac matrix turnover: infarct healing and left ventricular remodelling following primary PCI in patients with first-time STEMI.European Heart Journal，2014，35: 395-402.

2郑明奇，刘刚，郭继鸿.γ-谷氨酰转肽酶在心肌梗死大鼠心肌Ito通道重构机制中的作用.临床心血管病杂志，2013，29: 179-183.

3Lauer D，Slavic S，Sommerfeld M，et al.Angiotensin type 2 receptor stimulation ameliorates left ventricular fibrosis and dysfunction via regulation of tissue inhibitor of matrix metalloproteinase 1/matrix metalloproteinase 9 axis and transforming growth factor β1 in the rat heart.Hypertension，2014，63: e60-e67.

4Mc Garvey JR，Pettaway S，Shuman JA，et al.Targeted injection of a bio composite material alters macrophage and fibroblast phenotype and func tion following myocardial infarction: relation to left ventricular remode ling.Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2014，350 701-709.

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7Frantz S，Hofmann U，Fraccarollo D，et al.Monocytes/macrophages pre vent healing defects and left ventricular thrombus formation after myocar dial infarction.The FASEB Journal，2013，27: 871-881.

8韩冬，张余威，刘苗，等.人参二醇组皂苷对心肌梗死后心室重构大鼠基质金属蛋白酶-2，-9及其组织抑制因子-1水平的影响.中国老年学杂志，2013，33: 6225-6227.

9饶志荣，方快发，刘文兵，等.急性ST段抬高型心肌梗死介入治疗对脑利钠肽及心室重构的影响.海南医学，2013，24: 946-948.

10Zamilpa R，Navarro MM，Flores I，et al.Stem cell mechanisms durin left ventricular remodeling post-myocardial infarction: Repair and regen eration.World Journal of Cardiology，2014，6: 610.

(收稿日期:2014－11－06

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.09.013

【文章编号】1002－7386(2015) 09－1325－03

【文献标识码】A

【中图分类号】R 542.2