IgG4相关硬化性胆管炎并自身免疫性胰腺炎8例临床分析

王宁宁,孙明军(中国医科大学附属第一医院，沈阳110001)



IgG4相关硬化性胆管炎并自身免疫性胰腺炎8例临床分析

王宁宁,孙明军(中国医科大学附属第一医院，沈阳110001)

摘要：目的总结IgG4相关硬化性胆管炎(IgG4-SC)并自身免疫性胰腺炎(AIP)的临床特征、实验室检查及影像学检查结果，以提高本病的诊断水平。方法 对8例IgG4-SC并AIP患者的临床资料进行回顾性分析。结果8例患者均以梗阻性黄疸为主要表现，上腹痛或腹部不适5例，腹泻2例，淋巴结肿大2例，体质量下降3例。合并糖尿病4例，合并自身免疫性肝病1例。直接胆红素增高8例，血清淀粉酶增高4例，γ球蛋白增高6例，CA19-9增高8例，抗核抗体阳性3例，血沉增高2例，类风湿因子增高3例，抗中性粒细胞胞浆抗体阳性3例，抗线粒体阳性2例。CT表现为胰腺弥漫性肿大6例，局限性肿大2例；胆胰管水成像表现为胆总管下段局限性狭窄(1型)6例，肝门区胆管及胆总管下段狭窄(3型)2例。8例患者使用激素治疗均有效。随诊6～24个月均未再复发。结论 IgG4-SC并AIP患者多以阻塞性黄疸及腹部不适为主要表现，伴有肝功酶学改变及自身免疫性抗体异常；CT表现为胰腺肿大；胆胰管水成像主要表现为胆总管下段局限性狭窄(1型)。

关键词：IgG4相关硬化性胆管炎；自身免疫性胰腺炎；原发性硬化性胆管炎；胆管癌

IgG4相关硬化性胆管炎(IgG4-SC)是一种新认识的慢性炎症性疾病，是IgG4相关硬化性疾病中的特殊类型，发病机制尚不清楚，常并发自身免疫性胰腺炎(AIP)，其临床、生化及影像学特征与原发性硬化性胆管炎及胆管癌相似[2]。目前我国对IgG4-SC的报道不多。现对我院2008年8月～2013年8月收治的8例IgG4-SC患者临床资料进行分析，以提高本病的诊断水平。

1资料分析

IgG4相关硬化性胆管炎合并自身免疫性胰腺炎患者8例，男7例、女1例，平均年龄65岁。均符合2012年IgG4相关硬化性胆管炎临床诊断标准[3]和Kim标准[4]。 2012年IgG4相关硬化性胆管炎诊断标准：①胆管成像显示弥漫性或节段性肝内和/或肝外胆管狭窄、胆管壁增厚。②血液检查示血清IgG4浓度为135 mg/dL。③自身免疫性胰腺炎，IgG4相关泪腺炎，或与IgG4相关的腹膜后纤维化。④组织病理学检查：A.显著地淋巴细胞和浆细胞浸润及纤维化；B.IgG4阳性浆细胞浸润，gG4阳性浆细胞≥10/hpf；C.轮辐状纤维化；D闭塞性静脉炎。符合①+③；①+②+④中A、B；④中A、B、C；④中A、B、D可诊断。自身免疫性胰腺炎Kim 诊断标准：①影像学：胰腺弥漫性肿大，胰管弥漫性或局限性狭窄。②实验室检查：血清IgG4升高或其他自身抗体阳性。③组织学：纤维化和淋巴浆细胞浸润。④激素治疗有反应。其中①为必备条件，②～④中至少1条符合。8例患者均以梗阻性黄疸为主要表现，5例(62.5%)有上腹痛或腹部不适症状，2例(25%)有腹泻症状，2例(25%)出现淋巴结肿大，其中1例表现为腹腔淋巴结肿大，另1例表现为腹腔及浅表淋巴结均肿大，3例(37.5%)表现为体质量下降。胰腺外表现：4例(50%)合并糖尿病，1例(12.5%)合并自身免疫性肝病。实验室化验检查结果显示，8例(100%)直接胆红素增高，4例(50%)血清淀粉酶增高，6例(75%)r球蛋白增高，8例(100%)CA19-9增高，3例(37.5%)抗核抗体(ANA)阳性，2例(25%)血沉(ESR)增高，3例(37.5%)类风湿因子(RF)增高，3例(37.5%)抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阳性，2例(25%)抗线粒体(AMA)阳性。8例患者均行胰腺增强CT及胆胰管水成像(MRCP)检查，其中6例CT表现为胰腺弥漫性肿大，2例CT表现为局限性肿大；6例MRCP表现为胆总管下段局限性狭窄(1型)，2例表现为肝门区胆管及胆总管下段狭窄(3型)。5例患者行逆行胰胆管造影(ERCP)检查，并由于胆管狭窄行胆道支架植入术，黄疸消失后取出支架。8例患者均使用激素治疗，其中1例因并发皮肤感染停用激素，其余治疗均有效。6例患者随诊6～24个月均未再复发。1例患者随诊1年余多次复发，并复查胰腺CT提示合并囊性病变。3例患者复查胰腺CT提示胰腺体积缩小。

2讨论

IgG4相关硬化性疾病常致弥漫性或广泛的组织纤维化、闭塞性静脉炎及IgG4阳性浆细胞浸润，可能受累的器官或组织包括胰腺、胆管、胆囊、泪腺、唾液腺、后腹膜、肺、肝脏、胃肠道、肾脏、中枢神经系统、甲状腺、乳腺、前列腺、输尿管、子宫颈和淋巴结等[1]。IgG4-SC是IgG4相关硬化性疾病中的特殊类型，以血清IgG4升高、慢性进行性阻塞性黄疸、弥漫性或局限性IgG4阳性浆细胞和淋巴细胞浸润、纤维化及闭塞性静脉炎为特征。IgG4-SC的发病机制尚不清楚，可能与Th2型免疫反应或调节性T细胞被激活有关。近年来研究[5]发现，肠道微生物致Th2型免疫反应激活可能是IgG4-SC的免疫病理学基础。IgG4-SC几乎与AIP并存[6]，而50%～90%的AIP也常并发IgG4-SC，可见IgG4-SC与AIP关系密切。IgG4-SC患者血清IgG4显著升高，而70%的AIP患者同样IgG4含量也增加，二者是重叠抑或为独立的疾病尚存争议[7]。未合并AIP的IgG4-SC，其诊断颇具挑战性，甚至易被误诊为胆管癌而需手术治疗，IgG4阳性浆细胞的检测尤为重要，可采取3种不同的活检方法检测：①乏特氏壶腹活检；②肝穿刺活检；③胆管活检。

IgG4-SC临床主要表现为阻塞性黄疸、消瘦、轻度腹部不适、发热、肝功转氨酶异常、血清IgG4水平显著升高及免疫指标异常[2]，阻塞性黄疸为IgG4-SC最常见表现，这可能与AIP导致的胰头肿大或严重的胆管狭窄有关[5]。此外IgG4-SC还可并发涎腺炎[8]、肺炎性假瘤[9]、腹膜后纤维化[10]、肝肾功能损害[11]、糖尿病及淋巴结肿大[12]等，本研究中4例(50%)合并糖尿病，2例(25%)伴有淋巴结肿大。

IgG4-SC的影像学特征表现为胆管树的特征性狭窄及胰管狭窄。胆总管远端受累最常见(约占90%)，根据胆管影像所示的狭窄部位不同，可将IgG4-SC分4型[13]，1型：胆总管下段局限性狭窄；2型：肝内外胆管弥漫性狭窄；3型：肝门区胆管及胆总管下段狭窄；4型：肝门区胆管局限性狭窄。2型需与原发性硬化性胆管炎鉴别，而1型、3型和4型需与胆管癌鉴别。IgG4-SC的CT扫描结果显示受累胆管的管壁增厚，边界清晰，增强CT扫描显示动脉晚期强化，延迟期均匀强化，但无血管受累。胆管内超声显示非狭窄区胆管管壁厚度>0.8 mm为IgG4-SC的最典型特征，以此可与胆管癌鉴别。IgG4-SC的组织学特征与其他IgG4相关硬化性疾病相似，为IgG4阳性的淋巴细胞浆细胞浸润、组织纤维化及闭塞性静脉炎。根据以上临床特征，他们提出了IgG4-SC的如下诊断程序，对于胆管局限性或多发性狭窄的阻塞性黄疸患者，除与胰腺癌、胆管癌及原发性硬化性胆管炎鉴别外，临床医生还应注意与IgG4-SC鉴别。当确定胰腺有胰管狭窄时，即可排除胰腺癌；当出现明显的多发性肝内胆管狭窄时应根据胆管及肝活检组织中的IgG4免疫组织化学染色结果与原发性硬化性胆管炎鉴别。合并AIP无疑是诊断IgG4-SC的最有力依据，而合并IBD则高度提示原发性硬化性胆管炎。当肝门区被确定有狭窄时，应通过超声及肝管组织活检与胆管癌鉴别。

由于自身免疫机制可能在IgG4-SC的发生发展中起重要的作用，类固醇激素是治疗IgG4-SC较为有效的治疗措施，但有关激素治疗方案的最佳选择还有待于进一步研究，因已发表的相关研究资料缺乏，目前尚难确定类固醇激素治疗IgG4-SC的推荐剂量和维持时间[14]。采取传统的激素口服治疗亦或是冲击治疗仍存在争议。大部分患者对激素治疗效果良好，黄疸症状及肝功能化验明显改善，可见胆管狭窄消失或减轻。但也有对激素治疗有效，但停药或减量过程中再次复发[15]，所以在类固醇激素治疗过程中及治疗后检测相应的IgG4水平及相应化验检查，激素治疗者IgG4持续升高或治疗后再次升高可预示复发。对于激素治疗无效或效果不明显的患者，有研究报道可同时使用免疫抑制剂，其可明显改善IgG4-SC的炎性活动度，如硫唑嘌呤及环磷酰胺。对于胆红素明显升高及胆管狭窄者必要时可行ERCP下置胆道支架解除胆管梗阻，为激素治疗及起效争取时间，减少激素的应用时间和剂量，从而减少激素的不良反应，但支架治疗并不作为IgG4-SC治疗的首选。本研究5例患者在早期因胆道梗阻行ERCP置入胆道支架解除梗阻，应用激素治疗后，再次复查ERCP可见胆道狭窄较前明显减轻，并取出支架，随访至今未再复发。

总之，IgG4-SC并AIP患者多以阻塞性黄疸及腹部不适为主要表现，伴有肝功酶学改变及自身免疫性抗体异常；CT表现为胰腺肿大；胆胰管水成像主要表现为胆总管下段局限性狭窄(1型)。激素治疗效果较好。

参考文献：

[1] Divatia M, Kim SA, Ro JY. IgG4-related sclerosing disease, an emerging entity: a review of a multi-system disease[J]. Yonsei Med J, 2012,53(1):15-34.

[2] Maillette de Buy Wenniger L, Rauws EA, Beuers U.What an endoscopist should know about immunoglobulin-G4-associated disease of the pancreas and biliary tree[J]. Endoscopy, 2012,44(1):66-73.

[3] Ohara H ,Okazaki K, Tsubouchi H, et al. Clinical diagnositic criteria of IgG4-related sclerosing cholangitis 2012[J]. J Hepatobiliary Pancrea Sci, 2012,19(5):536-542.

[4] Kim KP, Kim MH , Kim JC, et al. Diagnostic criteria for autoimmune chronic pancreatitis revisited[J]. Wodd J Gastroenterol, 2006,12(16):2487-2496.

[5] Zen Y, Nakanuma Y. IgG4 Cholangiopathy[J]. Int J Hepatol, 2012,39(11):469-477.

[6] Shu HJ,Tan B,Xue HD, et al. IgG4-related sclerosing cholangitis with autoimmune pancreatitis and periaorrtitis: case report and review of literature[J]. J Dig Dis, 2012,13(5):280-286.

[7] Webster GJ, Pereira SP, Chapman RW. Autoimmune pancreatitis/IgG4-related cholangitis and primary sclerosing cholangitis-overlapping or separate disease[J]. J Hepetotol, 2009,51(13):398-402.

[8] Oh HC, Kim MH, Lee KT, et al. Clinical clues to suspicion of IgG4-related sclerosing cholangitis disguised as primary sclerosing cholangitis or hilar chonlangiocarcinoma[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2010,25(12):1831-1837.

[9] Dias OM, Kawassaki Ade M, Haga H, et al. Immunoglobulin-G4- related systemic sclerosing disease in a patient with sclerosing cholangitis, Inflammatory pseudotumors of the lung and multiple radiological patterns: a case report[J]. Clinics(sao paulo), 2011,66(11):1983-1986.

[10] Rompa GT, Jablonska AK, Guzek MT, et al. sclerosing cholangitis associated with retroperitoneal fibrosis: a case of multisystem fibroinflammatory disorder[J]. Hepatol INT, 2010,4(4):779-783.

[11] Clendenon JN, Aranda-Michel J,Krishna M, et al. Recurrent liver failure caused by IgG4 associated cholangitis[J]. Ann Hepatol, 2011,10(4):562-564.

[12] Vlachou PA, Khalili K, Jang HJ, et al. IgG4-related sclerosing disease : autoimmune pancreatitis and extrapancreatic manifestations[J]. Radiographics, 2011,31(5):1379-1402.

[13] Nakazawa T, Ando T, Hayashi K, et al. Diagnostic procedures for IgG4-related sclerosing cholangitis[J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2011,18(2):127-136.

[14] Ghazale A, Chari ST, Zhang L, Immunoglobulin-G4-associated cholangitis :clinical profile and response to therapy[J]. Gastroenterology, 2008,134(3):706-715.

[15] Cheuk W, Chan JK. Autoimmune pancreatitis of IgG4-related sclerosing disease[J]. Adv Anat Pathol, 2007,14(3):235-236.

(收稿日期：2014-11-24)

通信作者：孙明军

中图分类号：R575.7；R657.51

文献标志码：B

文章编号：1002-266X(2015)03-0043-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.03.016