误诊为急性脊髓炎的肝豆状核变性1例报告

杨团峰，刘蕊，郭淮莲，赵军，姜红

(1北京大学人民医院，北京100044;2北京国立柏林医学科技发展有限公司)

患者男，36岁。主因“智能发育迟滞30 a，行走不稳、全身震颤伴构音不清6 a”于2013年11月26日收入院。30年前患者上学时学习成绩欠佳，计算、读写、抽象思维等能力差，反应较同龄儿迟缓。6年前发热后出现行走不稳，走路踩棉花感，易跌倒，伴全身震颤，活动时明显，伴构音不清，表现为语音低缓、声音颤抖，于当地医院完善腰穿(具体结果不详)后诊断为“急性脊髓炎”，给予激素治疗(具体剂量不详)后体温降至正常，但行走不稳等症状未见明显改善。近6年来上述症状逐渐进展，自述“感冒”时症状加重明显，病程中不伴尿便障碍。既往有吸烟史，无饮酒、肝病史、黄疸史、类似疾病家族史。入院查体:生命体征平稳，心、肺、腹查体未见明显异常。神经系统查体:神志清楚，构音不清，反应迟缓，计算力差。双下肢肌张力增高，四肢肌力Ⅴ级，双侧指鼻试验、跟膝胫试验欠稳准，双侧上、下肢腱反射均阳性，双侧Babinski征可疑阳性，余神经系统查体未见明显异常。入院后检查:血、尿、粪便常规、肝肾功、凝血分析、甲功、HBsAg、抗 HCV、抗HIV、梅毒抗体、腹部超声、头颅MRI平扫均未见明显异常。腰穿压力95 mmH2O，脑脊液常规、生化均正常，脑脊液寡克隆区带阴性，IgG指数1.15(参考值 ＜0.85)，IgG 鞘内合成率6.85 mg/24 h(参考值＜7.0 mg/24 h)。血清铜蓝蛋白(参考值 22.0 ～58.0 mg/dL):21 mg/dL(第1 次)，20.6 mg/dL(第2次)，17.3 mg/dL(第 3 次)。血清铜(参考值 11.00～24.00 μmol/L):9.24 μmol/L(第 1 次)，12.35 μmol/L(第2 次)，11.65 μmol/L(第3 次)。24 h 尿铜:105.8 μg/24 h(参考值 15 ～30 μg/24 h)。眼科检查未见角膜色素环(K-F环)。进一步完善脊髓小脑性共济失调(SCA)相关基因检测均阴性，肝豆状核变性(WD)相关基因检测:第12号外显子R952K杂合突变，第16号外显子V1140A杂合突变。最终诊断为WD，予硫酸锌治疗后症状好转。

讨论:WD是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，世界范围内发病率为1/30 000～1/100 000［1］;其致病基因 ATP7B 定位于 13q14.3，编码一种含1 411个氨基酸的P型铜转运ATP酶。ATP7B基因突变导致P型铜转运ATP酶功能减弱或丧失，引起血清铜蓝蛋白合成减少及胆道排铜障碍，蓄积于体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起肝硬化、锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜 K-F 环等［2］。

WD临床表现复杂多样，容易被误诊。本例患者6年前发热后病情急性加重，结合腰穿结果外院曾诊断“急性脊髓炎”，予激素治疗后体温下降，但行走不稳等症状未见缓解。同时该患者锥体系、小脑受累体征显著，需考虑SCA可能，但其无阳性家族史，且SCA相关基因检测均阴性，不支持。尽管该患者肝功、腹部超声均正常，未见角膜K-F环，无阳性家族史，均不支持WD，但连续3次查血清铜蓝蛋白均降低，且1次血清铜降低，24 h尿铜增高，仍需考虑WD可能。

目前普遍认为，直接检测ATP7B基因突变是进行WD基因诊断最可靠的方法。ATP7B基因含21个外显子，突变位点和突变方式复杂多样，至今已发现300余种基因突变，欧洲人主要以H1069Q变异为主，亚洲人最常见的突变为R778L，R778L也是目前国内公认的中国人WD的突变热点［3～5］。已有文献报道，WD患者存在第12号外显子R952K杂合突变，第16号外显子V1140A杂合突变，因此结合基因检测结果，支持WD诊断。有必要对该患者的直系亲属同样筛查WD基因检测，但本例患者家属拒绝。

WD是少数几种可治的遗传性疾病，其主要治疗药物有两大类，一是络合剂，能促进体内铜离子排出，如青霉胺、二巯丙磺酸钠、二巯丁二酸钠等;二是阻止肠道对外源性铜的吸收，如锌剂、四硫钼酸盐。由于青霉胺疗效肯定，药源充足、价格低廉、使用方便，目前在我国仍作为治疗 WD的主要药物［2］。WD晚期治疗基本无效，因此早诊断早治疗极为重要，基因检测是诊断WD的有效手段之一。

结合本例患者，我们认为WD病情可以在发热后急性加重，对于存在锥体外系受累表现的患者，即使“急性加重”也应警惕WD的可能。

［1］Ala A，Walker AP，Ashkan K，et al.Wilson's disease［J］.Lancet，2007，369(9559):397-408.

［2］中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组，中华医学会神经病学分会神经遗传学组.肝豆状核变性的诊断与治疗指南［J］.中华神经科杂志，2008，41(8):566-569.

［3］杨静芳，梁秀龄，马守忠，等.74例肝豆状核变性患者中ATP7B基因七种新突变的发现［J］.中华神经科杂志，2006，39(10):673-677.

［4］李新华，张欣欣.肝豆状核变性诊疗进展——美国肝病学会诊疗指南专题报道［J］.诊断学理论与实践，2009，8(2):222-229.

［5］Wu ZY，Wang N，Lin MT，et al.Mutation analysis and the correlation between genotype and phenotype of Arg778Leu mutation in Chinese patients with Wilson disease［J］.Arch Neurol，2001，58(6):971-976.