急性出血性白质脑炎的诊断及治疗研究进展

任宁，陈荣杰，徐小林(天津市环湖医院，天津300060)

急性出血性白质脑炎的诊断及治疗研究进展

任宁，陈荣杰，徐小林
(天津市环湖医院，天津300060)

摘要:急性出血性白质脑炎(AHLE)是一种罕见的中枢神经系统炎性疾病，病情凶险，病死率高。对于病情快速恶化(很快出现高热、意识障碍、偏瘫或四肢瘫、痫性发作等)，脑脊液中性粒细胞明显升高、糖正常，头颅MRI可见大脑白质受累为主的多发病灶且伴点状或片状出血的患者，应高度怀疑AHLE，必要时行脑活检。积极治疗包括降低颅内压，联合应用激素、免疫球蛋白、血浆置换，同时注意维持呼吸道通畅、电解质平衡等综合治疗。

关键词:急性出血性白质脑炎;急性播散性脑脊髓炎;血浆置换

急性出血性白质脑炎(AHLE)又称急性坏死性出血性脑炎或脑病，由Hurst在1941年首先比较完整地报道此病，因此也称为Hurst病或Weston Hurst出血性白质脑炎。AHLE是一种罕见的非常急剧的中枢神经系统炎性疾病，它可能是中枢神经系统疾病感染后的独特形式或是急性播散性脑脊髓炎(ADEM)最严重的形式。AHLE的病因和确切机制仍不明确［1～7］。临床表现为突然发病、进行性意识障碍、发热、一侧或双侧锥体束损害、偶有癫痫发作，病死率高，常在数日内死亡。但如果能早期诊断并进行积极的综合治疗，少数患者预后较好。现将AHLE的诊断及治疗进展综述如下。

1　AHLE的诊断

AHLE主要见于成人，尤其是青壮年，有时也累及儿童及老年人。文献报道患者最小年龄为5个月［8］，最大为75岁［9］，男性比女性稍多。多数患者在发病前数天常有前驱疾病，部分病例有发热，表现为上呼吸道的卡他性炎症。有的患者仅有头痛、不适、胃肠紊乱及乏力。少数患者并没有前驱症状。患者临床表现中四肢无力比麻木更常见，偶见构音障碍，但罕见失语。患者病情恶化快，易出现精神混乱、定向障碍、不安，偶尔出现幻觉，很快陷入昏迷。有的患者出现杰克森癫痫，半侧抽搐或全身性抽搐。与ADEM相比，AHLE的潜伏期更短，全身症状更为常见，皮质症状如精神状态的改变和癫痫发作也更多见，约1/3的患者可见到局灶性或全身性抽搐［10］。神经科查体常可看到弛缓性不全偏瘫或不全四肢瘫，伴有一侧或双侧锥体束征、颈抗、意识障碍。约一半患者运动体征为一侧或以一侧为重，运动缺失的程度因人而异，从轻度力弱到全瘫。腱反射在发病时常常减低或消失。眼底检查可见视盘的边缘清楚，但静脉充盈，偶可见到视盘水肿及出血。患者持续高热、抽搐、去大脑强直、瞳孔散大、光反应消失，多数于1～11 d内死亡。AHLE常累及幕上白质，特别是额叶和顶叶，基底节和丘脑也可受累。此外，不典型AHLE的表现多种多样。已有报道［11］病变累及中脑、脑桥、延髓，并延伸至整个脊髓。有报道［12］1例21岁患者无前驱症状，头MRI可见脑干大片出血及占位效应。AHLE主要涉及大脑白质的多灶性炎症过程，常伴有点状出血。脑干大量出血在AHLE并不常见，有时会掩盖脱髓鞘的病理证据。严重的出血很可能是AHLE伴随大血管受累的炎症反应，往往比常见的点状出血进展更为迅速。Brunn等［13］报道了1例术后以脊髓症状首发的AHLE患者。

AHLE患者一般都有外周血白细胞增多，可达(12～30)×109/L，以中性多核细胞为主。但有的病例血常规正常，可能与患者高龄(75岁)和长期使用强的松有关［9］。腰椎穿刺显示颅内压升高，脑脊液(CSF)细胞数增加，以多形核细胞为主，红细胞、蛋白水平中度增高，糖、氯化物正常，髓鞘碱性蛋白水平升高［3］。患者症状恶化前腰椎穿刺检查，CSF细胞数也可能正常［14］。患者CSF涂片及培养都未能发现病原菌。脑电图可能显示脑病特征如双侧慢波。但这些对于AHLE没有特异性。早期CT可正常，也可显示广泛的脑组织水肿以及白质内对称性或非对称性低密度灶，可以夹杂点状高密度，考虑有小出血灶。在发现白质病变方面，头颅MRI优于CT，因此早期需进行MRI检查。MRI的T1加权像表现为广泛的脑组织水肿，单侧或双侧后额部、颞叶或顶叶白质的多发低密度灶，部分病灶可融合成片，从脑室周围延伸至皮质下白质及灰白质交界处，可有明显的占位效应，皮质相对豁免，部分患者可有强化。MRI的T2加权像和FIair相对本病更敏感，可见双侧多灶性白质高信号，还有报道为广泛的高信号的白质水肿内有多发的斑点状的低信号。GRE成像序列上可见点片状低信号，提示不同阶段的出血，但血肿罕见［4］。在AHLE早期，病灶弥散特性可以改变，常表现为弥散加权相(DWI)高信号和表观扩散系数(ADC)低信号，表明水分子的扩散限制［15］。有文献［11］报道，在患者意识水平下降的数小时内进行头颅MRI检查未能发现DWI的变化，原因可能是检查时间过早。病灶DWI异常信号的部位亦可不同: Mader等［15］报道AHLE患者头颅MRI检查DWI可见病灶所在双侧丘脑大部分区域和右侧基底节区均表现高信号，而有文献［16］报道仅在病变的周边部分显示高信号。扩散异常可能是由于继发于急性血管炎的细胞毒性水肿，这可能也是血管壁坏死引起出血的原因。磁敏感加权成像(SWI)是近年来发展起来的利用组织磁敏感性不同而成像的新技术，对于显示静脉血管、血液成分(如出血后各期代谢产物)、钙化、铁沉积等非常敏感。除了可以显示常规T1加权和T2加权MRI可以显示的片状出血外，SWI还可以显示无移位髓内静脉伴点状出血，后者可以作为一种独特的AHLE诊断线索。SWI这些发现与AHLE血管周围的炎症反应和出血的病理特征是一致的。非移位的静脉也有助于排除恶性肿瘤，后者存在占位效应。总之，对于有相关临床病史的患者，SWI有助于AHLE的快速诊断和及时治疗［17］。脑大体活检可见脑明显肿胀，可有颞叶钩回疝和小脑扁桃体疝的痕迹，灰白质交界不清，脑白质内有多发的点状出血。AHLE的病理特征是弥漫性出血性坏死，血管周围的脱髓鞘，可见淋巴细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞的明显浸润［18］。镜下可见:①出血性坏死，常为球状或环状坏死，球状灶中间为毛细血管，周围为外渗的红细胞。环状出血则中央为小静脉，在血管壁或周围或多或少有纤维素渗出或坏死，即具有坏死性血管炎的表现。有的坏死区可无出血。斑点状出血可融合成片，形成血肿。②静脉周围小胶质细胞灶，表现为静脉周围的小胶质细胞增生。③血管周围细胞浸润，主要在毛细血管及微小动脉周围有大量的白细胞浸润，以中性粒细胞为主，形成袖套。血管周围可发现脱髓鞘，但轴突往往正常。组织学研究发现多灶血管周围脱髓鞘，轴突受影响相对较轻，有的伴随出血和血管壁纤维素样坏死，血管周围炎性浸润主要是巨噬细胞型［11］。但有文献［19］报道，在AHLE脑组织静脉和小静脉周围存在轴突损伤的标记——β-淀粉样前体蛋白(β-APP)，特别是致死性AHLE存在大量的轴突损伤。免疫组化结果显示有显著的淋巴细胞浸润，主要由CD3阳性T淋巴细胞组成［12］。

AHLE为一种急性的中枢神经系统的炎性疾病，目前尚无广泛采用的诊断标准。根据发病前有感染史或疫苗接种史，急性起病，出现高热、进行性意识障碍、偏瘫或四肢瘫、有时有痫性发作，结合CSF白细胞增多、以多核占优势、CSF糖正常且细菌涂片及培养阴性，以及头颅CT或MRI发现以大脑白质受累为主的多发病灶，伴点状或片状出血可做出临床诊断。病情进行性加重，往往在数天内死亡。早期正确诊断非常重要，以把握治疗的时机。但患者的临床表现不具特异性，病毒性脑炎、ADEM、化脓性脑膜脑炎、脑卒中、静脉窦血栓形成等都可能有类似表现。中枢神经系统细菌性感染虽然也可造成CSF多形核细胞增多［3］，但其CSF糖降低，且细菌涂片及培养多为阳性。单疱脑炎MRI检查时常可发现颞叶内侧面的长T2病灶，而AHLE颞叶常不受累。且单疱脑炎患者的CSF中可以发现HSV-1抗体增高，可与AHLE相鉴别。脑卒中和静脉窦血栓形成经影像学检查或CSF检查都比较容易排除。AHLE与ADEM的鉴别有一定的困难，ADEM的前驱疾病或疫苗注射与发病中间往往有1～2周的潜伏期，而AHLE的发病则往往紧随上呼吸道感染症状的出现，但也有1/4的患者可有数天的无症状期。ADEM外周血白细胞升高没有AHLE显著，CSF白细胞中淋巴细胞常占优势，而AHLE以多核白细胞占优势，此外MRI检查ADEM缺乏AHLE常见的出血及明显水肿。ADEM病理典型表现是脑白质静脉周围区域多发的脱髓鞘;而AHLE的病理特征是弥漫性出血性坏死，血管周围的脱髓鞘，可见淋巴细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞明显浸润。综合上述几点可鉴别AHLE和ADEM。病变累及脑干者还需与脑干脑炎相鉴别。脑干脑炎通常是李斯特菌性脑炎的一种特殊形式，见于免疫功能低下患者。且脑干脑炎血液培养可以发现革兰阳性杆菌李斯特菌［20］。

2　AHLE的治疗

AHLE的快速进展常导致患者死亡，尤其是累及脑干等重要区域的严重AHLE存活几率更低［12］。多数患者病程为1～11 d，从出现神经系统症状到死亡平均为6 d。经过积极治疗会有部分患者存活，但多数有明显的或严重的后遗症，个别患者也可能恢复良好。因此急进性脑白质病变应考虑到AHLE的可能，需给予积极治疗并注意维持呼吸道通畅和电解质平衡，并控制脑水肿和免疫抑制治疗［10］。

目前，虽然还没有大样本随机对照实验确认激素对急性脱髓鞘疾病的治疗效果，但激素治疗在美国仍被推荐使用，并作为Ⅲ级水平证据［21］。如果暴发性脱髓鞘疾病最初治疗无效，应特别强调早期给予免疫抑制治疗［22］。静脉应用甲强龙，常用剂量1 g/d，使用3～5 d。一些激素抵抗的脑炎患者的剂量可用到1 g/d，总剂量6～10 g，之后常需口服泼尼松1 mg/(kg·d)［23］。有报道［24］用大剂量的皮质类固醇冲击治疗获得成功的患者，其临床症状明显改善，MRI仅遗留少量含铁血黄素沉积且水肿消失。文献［16］报道1例AHLE患者，最初MRI发现左侧丘脑和内囊非出血性病灶，患者住院第23天出现发热和意识障碍，头颅MRI显示额叶白质和胼胝体膝部巨大占位样病灶，伴严重水肿和微出血。经过大剂量激素治疗，患者症状好转，最终存活，仅遗留一些功能缺损。

若患者对激素治疗没有反应，需要静脉注射免疫球蛋白［10］。静脉应用免疫球蛋白对于严重激素抵抗的感染后脑炎患者可能有作用。激素抵抗患者的多发神经系统损伤(89%)和脊髓炎(95%)患病率较高，常见于高龄患者，伴严重的首发症状和血脑屏障损伤。静脉注射免疫球蛋白在治疗结束前就开始出现有效的临床改善。免疫球蛋白治疗可改善运动功能障碍［23］。也有文献［3］报道AHLE患者经血浆置换治疗后存活且遗留较少的神经功能缺损。还有病例提示联合应用激素、外科治疗、血浆置换可以改善患者预后，患者应用糖皮质激素治疗，颅压升高后行开颅减压术。患者在发病后11 d处于失代偿状态下开始血浆置换。该患者共进行了10次血浆置换，在血浆置换的第4天，患者成功拔管。患者血浆置换后21 d，肌力基本恢复正常。4个月后患者可以正常工作。有研究［7］发现用类固醇、免疫球蛋白和IL-1受体拮抗剂阿那白滞素最终可改善患者临床状况，因此建议用阿那白滞素作为这种疾病重要的辅助治疗。

综上所述，对于病情快速恶化(很快出现高热、意识障碍、偏瘫或四肢瘫、痫性发作等)，脑脊液中性粒细胞明显升高、糖正常，头颅MRI可见大脑白质受累为主的多发病灶且伴点状或片状出血的患者，应高度怀疑AHLE，必要时行脑活检。积极治疗包括降低颅内压，联合应用激素、免疫球蛋白、血浆置换，同时注意维持呼吸道通畅、电解质平衡等综合治疗。AHLE作为ADEM的暴发型，病情凶险，预后差，然而经过积极的治疗部分患者仍可恢复，因此早期正确诊断和治疗尤其重要。

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文章编号:1002-266X(2015) 19-0095-04

文献标志码:A

中图分类号:R742

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.19.037