造血干细胞移植治疗血液系统疾病及并发症防治进展*

陕西中医学院第二临床医院(咸阳712000)

唐建琼△ 黎艳丽 岳小娅 综述 董昌虎 审校

·综 述·

造血干细胞移植治疗血液系统疾病及并发症防治进展*

陕西中医学院第二临床医院(咸阳712000)

唐建琼△黎艳丽 岳小娅 综述 董昌虎 审校

造血干细胞移植(HSCT)自20世纪中期以来,用于血液系统疾病的治疗已取得重大进展。论述了自体HSCT、异体HSCT、混合HSCT、非清髓性HSCT的优点及应用中的注意事项。HSCT主要并发症有：感染、移植物抗宿主病、消化道反应、出血、间质性肺炎、中枢神经系统并发症等,并对并发症的防治措施进行了探讨。根据患者不同的情况、不同复发风险等选择不同的预处理方案及干预措施,合理规范开展HSCT至关重要。

1 HSCT起源、分类及应用 20世纪中期，造血干细胞移植(HSCT)最先由Fred Hutchinson癌症研究中心的Thomas教授用于临床研究并取得一定成绩。有研究统计表明：白血病患者标危组主要组织相容性抗原即人白细胞抗原(HLA)配型相合组,其5年生存率高达80%；HLA单倍体移植(半相合移植)和非血缘HSCT其5年生存率也达70%～75%，比一般常规化疗者缓解率高,而高危组经HSCT后其长期生存率也可达35%～40%,这也为HSCT的推广提供了可靠证据[1]。2010年,国际骨髓移植登记处(CIBMTR)年报表明,异基因外周血造血干细胞移植(allo-HSCT)从1990年全球不足5000例,到2009年已达26000余例,有明显上升趋势[2]。HSCT主要分类如下：①据HSC来源不同分：骨髓移植(自体/异体骨髓移植)、脐血移植、外周血干细胞移植(自体/异基因外周血干细胞移植)；②据供/受体关系分：自体骨髓/外周血HSC移植、异体骨髓/脐带血/外周血HSC移植。异体移植即异基因移植，当供者、受者为自同卵双生关系时,又称同基因移植；③据供/受者HLA配型程度分：HLA全相合移植、不全相合移植、单倍体(半)相合移植；④据供/受者血缘关系分：血缘相关移植、非血缘移植；⑤据预处理方案强度分：清髓性HSCT和非清髓性HSCT移植(减低预处理剂量)。

1.1 自体HSCT ①自体骨髓HSCT：多用于急性白血病、淋巴瘤、MM、重度贫血等。优点:对供者无特殊要求，无来源限制，年龄限制放宽，费用较低，无移植排斥反应，不需使用免疫抑制剂，移植物抗宿主病(GVHD)等并发症较轻，但患者自体移植后，体内仍存在少量的肿瘤细胞，并且体外净化措施无效使得移植后复发率较高，临床应用因而受限。②自体外周血HSCT：多用于急性白血病、CML、MM等。优点：外周血HSC易采集、获取方便，移植后成活率高，无移植排斥反应，造血功能及机体免疫能力恢复快，移植相关并发症少，死亡率较低，临床上对腹腔、盆腔有转移或骨髓浸润并接受照射治疗者效果更好。但外周血造血干细胞采集周期长，且慢性GVHD发生率较高，使得其临床应用大大受到限制。

1.2 异体HSCT 随着预处理技术、临床诊断技术、免疫抑制剂的使用、移植后并发症的防治水平提高，allo-HSCT已成为最有效甚至唯一根治恶性、难治性血液系统疾病的治疗手段[3]。有研究表明，慢粒第一次慢性期(CML-CP1)患者接受相合allo-HSCT，5年无病生存率(DFS)达80%左右，缓解率提高与国外报道相近[4]。①异体骨髓HSCT：多用于AML、ALL、MM、SAA等。优点：移植后并发症较少、远期预后好、复发率较低，这些优点正弥补了自体骨髓HSCT的不足，为混合移植提供了依据。但异体骨髓造血干细胞不易获得，花费高，适用范围较窄，也限制了其临床开展。②异体外周血CD34+细胞移植：主要用于各类急、慢性白血病、HL、NHL等。优点：移植成活率较高，去除了T细胞、异常免疫细胞，净化血液清除残留肿瘤细胞，复发率降低。但远期并发症较多，尤其是慢性GVHD发生率较高，病情重、进展快、难治疗、综合疗效差。③胎盘脐带血HSCT：目前国内外较流行、常用的一种方法，多用于AML、HL、NHL、MDS等。优点：造血干细胞来源很丰富，被细菌及病毒等污染的几率较小，易采集储存，可移植性好，对患者及供者的组织配型要求较低，GVHD等并发症较少。但移植后有发生遗传病的风险，造血能力恢复速度较骨髓及外周血HSCT慢的多，且移植时须早期一次性植入成功，否则延误植入时间可大大增加患者发生感染、出血等可能性。

1.3 混合HSCT 优点在于结合几种HSCT,不足之处互补,克服单一HSCT的缺点。目前,临床上已有不同混合移植的尝试，如异体骨髓/自体外周血HSCT，自体骨髓/自体外周血HSCT等，为HSCT开辟了新的天地，成为近年来研究热点。

1.4 非清髓性HSCT 主要用于AML、CML等恶性肿瘤治疗。优点:通过强化移植物抗肿瘤效应，提高植入率，保护正常细胞，减少肿瘤细胞及异常细胞，并发症较少，提高患者生存率及生活质量，临床应用也进一步增多，发展空间较广[5]。

2 HSCT主要并发症及其防治

2.1 感染 发生率较高约50%左右，移植后初期以细菌、口腔真菌感染多见，2～3个月时以病毒感染多见，尤其应注意巨细胞病毒(CMV)、带状疱疹病毒及肝炎病毒感染[6]。细菌感染发生率较高，以呼吸道感染多见，发热多为中低热，甚至高热，持续一周左右，以G-杆菌、链球菌、克雷伯杆菌、金葡菌等多见。可经验性用药，特殊者经抗酸染色、痰培养、血培养及药敏试验等确定病原菌后选择敏感抗生素,如对耐甲氧西林的肠球菌可选用万古霉素、替考拉宁；达托霉素对耐万古霉素的肠球菌有较好疗效；老虎霉素对不动杆菌及球菌较敏感[7-8]。CMV感染者可有CMV抗原PP-65(+)或CMV-DNA定量检测可有拷贝数>1×104copies/ml，治疗上阿昔洛韦或更昔洛韦抗病毒；同时输注免疫球蛋白提高机体免疫力、应用升白素、促进造血功能恢复、纠正电解质紊乱、适当隔离等，可迅速控制感染症状。有效的预防措施大大降低感染的发生，临床诊断技术如各种生化检查、HRCT等影像技术、半乳甘露聚糖(GM)实验等的发展有利于早期诊断，推广科学的诊疗指南使临床诊治更加规范、合理化，抗生素的合理应用也降低了感染的病死率[9]。

2.2 移植物抗宿主病(GVHD) 研究表明，GVHD与T细胞含量増多有关，外周血干细胞(PBSCs)移植后CD3+细胞明显增多，是骨髓干细胞的数十倍[10]。①急性GVHD(aGVHD)：多发生在移植后3个月内，10d内发生者称为超急性GVHD，临床表现复杂，进展较快，主要累及消化道、肝脏、皮肤。多以手掌、足底出现斑丘疹、红疹、瘙痒最早发生，重者可有水疱、大面积脱屑，甚至剥脱性皮炎；也可有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、黄疸；实验室检查可有胆红素、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、ALP升高等肝损伤表现；重者可快速发展为爆发性肝炎、急性肝功能衰竭。做好aGVHD的预防工作有重要意义，研究表明，用CsA、吗替麦考酚酯(塞可平)联用短程MTX方案可有效预防aGVHD，Ⅲ/Ⅳ度aGVHD发生率与国外相近[11-12]。症状轻者可考虑大剂量甲基泼尼龙联合CsA或他克莫司，症状重者可加用CD25单抗、抗CD3等,另外辅以保肝、保护胃肠黏膜等对症支持治疗也很重要，可取得较好疗效。有研究表明，早期应用MTX治疗aGVHD有效率可高达94.7%，TNF-a阻滞剂及间充质干细胞也可用于急性期治疗，正在进一步临床研究中[13]。②慢性移植物抗宿主病(cGVHD)：多发生在移植3个月后，主要为颜面部出现红斑、丘疹、水疱，甚至硬皮样改变，此外还可伴肝功、肾功损害、恶心、食欲下降、消化不良等。预防和及时有效药物治疗至关重要，一线多用大剂量泼尼松联合CsA，二线药物中疗效较为肯定的有麦考酚吗乙酯(骁悉)、他可莫司、硫唑嘌呤、MTX、沙利度胺及胎盘提取物。对合并难治性皮肤病变者，可试用补骨脂素联合紫外线(近紫外线UVA)光照疗法或体外光分离置换疗法(ECP)可有较好效果[14-15]。

2.3 消化道反应 经过预处理后的患者多有消化道不适，主要表现为恶心、呕吐、口腔溃疡、腹胀、腹泻、腹痛等，多数患者症状不剧烈，持续一到两周，重者可发生消化道出血、胃黏膜急性应激性糜烂溃疡甚至穿孔等。给予止吐、促胃肠动力、调节肠道菌群等处理，口腔溃疡时注意口腔护理，必要时局部药物外敷、亚叶酸漱口、含服药物等可取得较好疗效。

2.4 肝静脉闭塞病(VOD) 发生率达可高达70%,多在移植后3周内发生，是移植中较严重的并发症之一，以肝内小叶中央静脉、窦状间隙纤维化闭塞为主要病理改变，进展快，死亡率极高，可达80%。起病急骤，肝脏迅速增大、黄疸，上腹疼痛剧烈、腹水、下肢凹陷性水肿，多伴有恶心、呕吐、食欲减退等症状。低分子肝素抗凝、抗血小板聚积和前列腺素E1(PGE1)有预防作用，另外维持有效循环血量、止痛、利尿等，必要时介入治疗可起到一定作用。

2.5 出血 血小板减少是引起出血的主要原因，以皮肤、鼻腔、口腔黏膜出血多见，重者血小板低于20×109/L时可发生出血性膀胱炎(HC)等。HC发生率可高达70%，早期HC多发生在预处理后2周内，主要因大剂量MTX的代谢产物丙烯醛对膀胱黏膜的毒性损伤所致，及早用美司纳能有效预防MTX所致HC[16]；迟发性HC多在移植后一月左右，多因病毒感染或GVHD引起。轻者仅表现为镜下血尿或轻度肉眼血尿，或伴尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激症状等；重者排尿困难、尿潴留、肾积水、突发大出血、顽固性血尿、甚至血流动力学改变等。防治措施：多饮水、勤排尿、碱化尿液、合理使用利尿剂，凝血功能障碍时补充冷沉淀、凝血因子、输注新鲜冰冻血浆及血小板、运用止血药物等预防出血；必要时1%硝酸银溶液膀胱灌洗、去甲肾上腺素冲洗；合并感染时应及时给与抗生素控制感染。

2.6 间质性肺炎(ILD) 与感染(尤其CMV)、GVHD反复而治疗不及时和免疫抑制剂的使用有关。移植后3个月内感染多因CMV所致，主要表现为发热、进行性加重的呼吸困难、紫绀、限制性通气障碍、弥散功能降低、低氧血症，还可伴咳嗽、咳痰、厌食、消化不良、乏力、心慌等。重点在预防，治疗效果差，应尽量少输CMV(+)的血液制品，移植后应密切观察患者病情变化，定期复查CMV-DAN，尽量做到早发现、早诊断、早治疗，减少对患者的损害。

2.7 中枢神经系统并发症 部分患者在移植后晚期可有白质脑病，可能与颅脑照射、鞘内注射MTX或Ara-C等治疗有关，影响儿童生长发育，成人可有性功能减退，甚至引发恶性肿瘤。重在预防，尽量少使用不必要的药物，按时接受相应治疗，提高警惕，尽量早发现早治疗。

2.8 移植后复发与防治 HSCT根治白血病的主要依据是移植物抗白血病(GVL)效应，因此移植后加强GVL能有效预防白血病复发。有研究表明，供者淋巴细胞输注(DLI)是目前最常用的一种方法，选择性输注CD4+细胞可将GVHD和GVL分离，采用粒细胞集落刺激因子(GCSF)动员的外周血干细胞输注(G-PBSCI)取代DLI，加用短程免疫抑制剂可以有效减少GVHD发生，而对GVL无明显影响[17]。但GVL效应与GVHD并无正相关关系[18]。对复发高危患者，应尽早减量或停用免疫抑制剂，必要时可适当应用免疫调节剂，如INF，IL-2，胸腺肽等[19]。出院后定期复查骨髓细胞学、骨髓活检、特定基因、染色体核型分析等，按时接受化疗等治疗，若有复发征象，应及早干预治疗。

3 展 望 随着HSCT应用日益增多,开展合理规范的HSCT至关重要。①HSCT的分层应用，根据患者不同的情况、不同复发风险等选择不同的预处理方案、干预措施；干细胞来源的多源化，不仅使获取造血干细胞难的问题得到根本解决，也使不同患者的分层选择供者成为可能。转化医学也将由HSCT模式领航，根据多参数的实验性评估，对患者分层充分体现了HSCT技术宏观与微观互补结合的特征，发展更广阔。②HSCT模式将在新的免疫耐受及免疫诊断治疗的理论基础上不断完善；新发现的GVHD及GVL效应分离的细胞学机制，推动HSCT变革进步，使其操作更简单、疗效更好、应用更广。③PBSCs中含的CD3+细胞数目是骨髓干细胞的数十倍[20]，CD3+细胞增多可引起GVHD，是否可在移植后监测CD3+细胞数量并及时清除CD3+细胞或联合靶向CD3+细胞药物对GVHD的防治有积极意义。

[1] 王静波,达万明.造血干细胞移植研究进展[J].临床误诊误治,2009，22(1)：19-21.

[2] Pasquini MC,Wang Z.Current use and outcome of Hematopoietic stem cell transplantation[R/L]．USA：Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR),2010.

[3] 王 昱,黄晓军.异基因造血干细胞移植后白血病复发的免疫治疗[J].国际输血及血液学杂志,2010,33(1)：18-22.

[4] Koh LP,Hwang WY,Tan CH,etal.Long term follow-up of Asian patients with chronic myeloid leukemia(CML)receiving allogeneic hematopoietic stem cell transplantation(HSCT)from HLA-identical sibling-evalution of risks and benefits[J].Ann Hematol,2004,83：286-294．

[5] 《中国组织工程研究与临床康复》杂志社学术部.造血干细胞移植的临床应用：现状与概况及未来[J].中国组织工程研究与临床康复,2010,14(1)：140-141.

[6] 谭恩勋,张国材,郑 冬.造血干细胞移植后并发症的防治[J].新医学,2002,33(4)：248-250.

[7] Vander Straaten HM, Fijnheer R, Dekker AW,etal. Relationship between graft-versus -host disease and graft-versus -leukemia in partial T cell-depleted bone marrow transplantation[J].British Journal of Haematology,2001,114(1)：31-35.

[8] Anderlini P,Rizzo JD,Nugent ML,etal.Peripheral blood stem cell donation:an analysis from the International Bone Marrow Transplant Registry(IBMTR) and European Group for Bloodand Marrow Transplant(EBMT) databases[J]. Bone Marrow Transplant,2001,27(7)：689-692.

[9] 中国侵袭性真菌感染工作组.血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(第三次修订)[J]．中华内科杂志,2010,49(5)：451-454．

[10] 姚根宏.异体外周血干细胞移植研究进展[J].中国血液流变学杂志,2009,19(3)：500-502.

[11] Lazarus HM, Vogelsang GB, Rowe JM,etal. Prevention and treatment of acute graft-versus -host disease: the old and the new[J]. Bone Marrow Transplantation,1997,19(6)：577.

[12] Champlin RE,Schmitz N,Mary M,etal. Blood stem cells compared with bone marrow as a source of hematopoietic cells for allogeneic transplantation[J]. Blood,2000,95(12)：3.

[13] Simpson D.New developments in the prophylaxis and treatment of graft versus host disease[J].Expert Opin Pharmacother,2001,2(7)：1109-lll7．

[14] Giorgini A,Noble A.Blockade of chronic graft-versus-host disease by alloantigen-induced CD4+CD25+Foxp3+regulatory T cells in nonlymphopenic hosts[J].J Leukoc Biol,2007,82(5)：1053-1061.

[15] Creamer D,Martyn-Simmons CL,Osborne G,etal.Eczema-toid graft-vs-host disease：a novel form of chronic cutaneous graft-vs-host disease and its response to psoralen UV-A therapy[J].Arch Dermatol,2007,143(9)：1157-1162．

[16] 陈 波,王志国,张 颢,等.HLA相合同胞异基因外周血造血干细胞移植治疗急性白血病[J].中国组织工程研究与临床康复,2011,15(27)：5123-5126.

[17] Huang XJ,Wang Y,Liu DH,etal.Administration of short-term immunosuppressive agents after DLI reduces the incidence of DLI-associated acute GVHD without influencing the GVL effect[J].Bone Marrow Transplant,2009,44(5)：309-316．

[18] Vander Straaten HM, Fijnheer R, Dekker AW,etal. Relationship between graft-versus -host disease and graft-versus -leukemia in partial T cell-depleted bone marrow transplantation[J].British Journal of Haematology,2001,114(1)：31-35

[19] 达万民,吴 彤,陆道培.关于急性白血病异基因造血干细胞移植后复发的防治[J].中华血液学杂志,2007,28(12)：793-794.

[20] Martin PJ.Choosing between GVHD and delayed engraftment [J].Nat Med,2009,15(4)：363-364.

(收稿：2014-05-13)

*陕西省自然科学基金项目(2011JM4007)

△陕西中医学院临床医学院2012级在读研究生

血液病 造血干细胞移植 实用性临床试验(文献)

R551

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2015.02.048

咸阳市科技计划项目(2012K16-03)