足月妊娠促宫颈成熟及引产药物应用进展

足月妊娠促宫颈成熟及引产药物应用进展

李珊珊，王欣

(首都医科大学附属北京妇产医院，北京100026)

摘要：孕晚期，在一定情况下，为保证母儿安全必须适时终止妊娠，此时需要应用促宫颈成熟及引产药物。前列腺素类药物是目前最有效及首选的促官颈成熟药物，对于宫颈不成熟者效果显著。催产素对于宫颈Bishop评分较高(≥6分)者是首选的引产药物，由于其在使用过程中的易操控性，建议用于NST无反应型、羊水偏少或可疑胎盘功能减退者。米索前列醇对足月妊娠促宫颈成熟及引产有显著作用，也可选择应用。

关键词：妊娠；足月妊娠；引产；分娩；促宫颈成熟；前列腺素；催产素；米索前列醇

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.43.037

中图分类号：R71 文献标志码：A

收稿日期：(2015-08-24)

妊娠晚期孕妇常因自身或胎儿的原因需要引产。引产是对于未临产的孕妇，通过人工方法诱发子宫收缩，帮助她们在24～48 h实现阴道分娩。引产成功的关键在于宫颈成熟[1]。判断宫颈成熟的方法，目前应用最广泛的是改良的Bishop评分法：Bishop评分≤4分为宫颈成熟不良，引产成功率低；Bishop评分≥6分为宫颈成熟，引产成功率高[2]。引产前孕妇宫颈条件不佳时，需要促宫颈成熟。目前用于足月妊娠促宫颈成熟及引产的药物较多，现将其应用进展情况综述如下。

1前列腺素E2(PGE2)

有Meta分析[3]结果显示,PGE2能明显增加宫颈Bishop评分，提高产妇24 h内分娩率。另一项新的Meta分析[4]结果显示，PGE2栓能够降低产妇的剖宫产率，其不良反应(胎儿窘迫、新生儿窒息、羊水污染粪便、胎心异常等)发生率与催产素相比差异无统计学意义。PGE2的促宫颈成熟机制可能有以下几方面：改变宫颈细胞外基质的结构和含量，使宫颈软化；松弛宫颈平滑肌，使宫颈容易扩张，而对宫底平滑肌则起收缩作用；促进子宫平滑肌细胞连接形成，有利于子宫的协调收缩，且增加子宫对催产素的敏感性。FDA批准使用的促宫颈成熟PGE2有三种，分别为PGE2宫颈凝胶(注入宫颈管内)、PGE2阴道凝胶(注于阴道后穹窿)、PGE2阴道控释栓(地诺前列酮栓，置于阴道内)。目前常用的是地诺前列酮栓，可持续释放12～24 h，带有终止带，撤药方便。从促宫颈成熟效果来看，阴道途径给药优于宫颈给药，而阴道给药中的地诺前列酮栓又优于PGE2阴道凝胶[5,6]。有研究[7]发现，对于胎膜早破患者，地诺前列酮栓用于促宫颈成熟是有效的。

地诺前列酮可引起子宫的高张性收缩。研究[8]发现，针对有剖宫产史的孕妇，阴道用PGE2促宫颈成熟，增加了子宫破裂的发生率。故PGE2不宜用于有剖宫产史的产妇。曲学玲等[9]报道1例经产妇使用地诺前列酮引产导致子宫破裂，但不排除和子宫后壁较大的腺肌瘤导致子宫局部肌层薄厚不均有关。

PGE2用于促宫颈成熟有明显的优势，但偶尔也有严重的并发症出现。相关机构应出台相应的PGE2应用管理规范，包括用药前的评估、适应症和禁忌症的筛选、知情同意书的完善、合理的用药方案、置药后的母儿监测、取出药物的时机以及产程的监测和管理，以期最大限度减少并发症的发生。

2米索前列醇(简称米索)

米索是一种化学合成的前列腺素E1类似物，原用于终止早期妊娠，该药能引起子宫肌收缩，增加宫颈胶原酶活性，软化宫颈，促宫颈成熟。但该药同时能刺激子宫内前列腺素的合成，增强前列腺素驱动一联串的作用，因此也用于晚期妊娠的引产。一项Meta分析[10]结果显示，阴道用米索可以提高产妇24 h内阴道分娩率，口服米索滴剂可以最大限度降低剖宫产率。5 735例孕妇的米索促宫颈成熟随机对照研究表明，该药能有效促进宫颈成熟，并能明显降低引产失败而致的剖宫产率[11]。米索阴道给药相对安全，给药剂量为每次25～50 μg。研究[12]发现，米索25 μg阴道给药，胎心异常及高张型宫缩发生率下降，但引产时间延长，24 h分娩的可能性减小；米索50 μg阴道给药，引产时间短，成功率高，但急产、高张型宫缩、胎心异常出现率高；两种剂量相比较，产妇剖宫产率及新生儿Apgar评分差异无统计学意义。曾有报道[13]，应用米索100 μg阴道给药引产诱发了羊水栓塞。另有报道[14]，口服加阴道应用米索共300 μg后导致足月妊娠产妇子宫下段后壁破裂、阴道后穹窿裂伤。上述情况可能与米索用量偏大有关。对于胎膜早破孕妇的研究[15]显示，米索阴道给药比地诺前列酮栓更有效，12 h和24 h内阴道分娩率更高，而不良反应并未增加。一项Meta分析[16]结果也显示，米索可以提高胎膜早破患者12 h内的分娩率。

米索促宫颈成熟及引产效果好、可接受性好、不良反应少，且该药价格低廉，可以用于胎膜早破患者的引产。但是，该药的药物说明中并未将促宫颈成熟及引产列入其适应证中，国内剂型仅为口服，剂量200 μg，国内外研究中使用的给药方法和剂量各有不同。因此，仍需进行大规模合理的研究，找出适宜的给药途径和具体的给药剂量。同时因为该药也有不良反应，故而，与PGE2类药物一样，也应制定其相应的用药规范。另外，因目前国内无合适剂量的米索制剂，用药时还需专人把控给药量。

3催产素

催产素又名缩宫素，是脑垂体后叶激素的一个主要成分，其主要作用是选择性兴奋子宫平滑肌，增强子宫收缩力及收缩频率，故临床上广泛用于引产和催产。随着妊娠过程的进展，子宫对催产素越来越敏感， 34～36孕周达高峰，临产前较孕20周时增加8倍左右。在产程早期，子宫平滑肌和蜕膜上的催产素受体增多，催产素与子宫平滑肌上催产素受体结合则能引起宫缩，与蜕膜上的催产素受体结合则促使PGE2及前列腺素F2(PGF2)的代谢产物13，14-双氢15酮PGF2α(PGFM)合成，PGFM作用于子宫颈，使宫颈成熟，同时也能作用于子宫体而增强宫缩[17]。

催产素在产科领域应用已有50余年的历史。临床应用催产素引产有两种方案，即低剂量方案(起始剂量0.5～2 mU/min，增量1～2 mU/min，间隔15～60 min，最大剂量40 mU/min)和高剂量方案(起始剂量4～6 mU/min，增量4～6 mU/min，间隔15～30 min，最大剂量40 mU/min)。Patka等[18]的系统评价结果表明，高剂量催产素能缩短引产时间，不影响剖宫产率。另有研究[19]结果显示，与低剂量催产素相比，高剂量催产素不仅能缩短引产时间，还可降低剖宫产率，提高自然分娩率。目前催产素用于引产的报道多为高剂量催产素静滴，应用于宫颈Bishop评分≥6分的产妇。但个体对催产素的敏感性差异较大，陈茂兰[20]曾报道1例催产素引产致剖宫产再孕患者子宫破裂，不排除和催产素用量较大且不规范有关。催产素的化学结构与加压素相似，剂量增大时也有抗利尿作用，因此用量不宜过大，以避免发生水中毒导致抽搐或昏迷[21]，建议每日静滴催产素时液体量不宜超过1 000 mL。另外，静滴催产素不宜用高浓度葡萄糖为溶媒，避免产妇及新生儿出现低钠血症，减少因此导致的新生儿黄疸。

催产素对于宫颈Bishop评分较高(≥6分)者是首选的引产药物，由于其在使用过程中的易操控性，建议用于NST无反应型、羊水偏少或可疑胎盘功能减退者。应用过程中应专人监护，严密监测母儿情况，可应用输液泵，保证输液速度精准；若产妇出现不协调子宫收缩或强直性宫缩，应及时停用催产素，必要时给予抑制宫缩药物。

催产素是作为其他药物参考对照的经典引产药物，新的研究[22]结果表明，外源性催产素可以提高子宫肌层的miRNAs的表达(主要是hsa-miR-146b-3p的表达)，而这个现象在自然临产的孕妇中同样存在。这也为从基因层面，更深入地研究催产素的作用机制提供了参考。

4米非司酮

米非司酮是一种新型抗孕激素药物，能增强妊娠子宫对前列腺素的敏感性。米非司酮有很好的促宫颈成熟作用而没有并发宫缩过频、过强的危险，小剂量米非司酮对足月妊娠胎盘绒毛、蜕膜不产生明显病理性损害，用于足月妊娠是安全的[23]。但国外的报道[24]却多是应用于死胎或者放弃胎儿患者的引产。目前米非司酮的药品说明书中也未将足月妊娠促宫颈成熟列为其适应证。因此，多数学者认为，米非司酮在足月妊娠促宫颈成熟推广使用前，还需要进行更多的安全性研究。

5其他药物

小剂量卡孕栓、松弛素、一氧化氮阴道后穹窿给药以及宫颈局部注射透明质酸酶等也可促宫颈成熟，可用于足月妊娠引产。中药如催生汤，也有明显的促宫颈成熟作用[25]，但有一定的消化道及子宫高张不良反应，目前在我国的少数地方仍在沿用。由于雌激素可致部分患者产后乳量减少，且人工合成的雌激素不能用于妊娠妇女，故现已不适合用于促宫颈成熟。20世纪90年代硫酸普拉酮钠也曾是一种安全有效的促宫颈成熟剂[26]，但随着更新和更有效的药物的问世，该药用于引产的报道逐渐减少。另外，多数情况下可以两种药物续贯使用，也可单一药物和物理方法联合使用，比如：人工破膜术、宫颈放置球囊扩张等。

综上所述，前列腺素类是目前最有效及首选的促宫颈成熟药物，对于宫颈不成熟者效果显著。催产素是相当成熟的、可操控性较强的引产药物。米索用于促宫颈成熟及引产作用显著，且价格便宜。产妇的精神心理因素可影响引产效果，将其主观感受及可接受程度列入研究中，探寻出效果明确并且产妇乐于接受的引产药物是必要的。当前形势下，针对瘢痕子宫或有剖宫产史的产妇，寻求合适的促宫颈成熟及引产药物是一个重要任务和方向。针对上述药物进行大规模、设计合理的前瞻性研究，以及对每种药物作用机制进行更深入的研究是必要的。

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