白细胞介素在子宫内膜异位症发病中的作用研究进展

·综述·

白细胞介素在子宫内膜异位症发病中的作用研究进展

苗昊，王伊林，陈秋彤，宋伟奇

(内蒙古民族大学附属医院，内蒙古通辽028000)

摘要：子宫内膜异位症(EMs)的发病机制尚不清楚。目前免疫学说成为该疾病发病机制的研究热点。白细胞介素(IL)是重要的免疫因子。研究发现，EMs组织中多种IL如IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10等的表达水平发生了变化，它们可能参与了EMs的发病过程。

关键词：白细胞介素;子宫内膜异位症；免疫；细胞免疫；体液免疫

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.43.036

中图分类号：R711.71文献标志码：A

收稿日期：(2015-07-26)

通信作者：宋伟奇

子宫内膜异位症(EMs)虽为良性病变，却具有转移、黏附、侵袭、生长等恶性肿瘤的特征。育龄妇女EMs的发病率为10%～15%，其中40%～50%导致患者不孕[1]。由于EMs发病机制尚不清楚，导致其诊断及治疗均有难度。目前，对EMs的发病机制有许多学说，比较公认的学说有子宫内膜种植学说、遗传学说、免疫学说、干细胞学说，其中免疫学说现已成为该病发病机制的研究热点。与免疫相关的疾病大多是由于免疫系统的组织、细胞、分子失衡所致。白细胞介素(IL)是主要由单核-巨噬细胞、T淋巴细胞所分泌的细胞因子；目前至少发现了38个IL，分别命名为IL-1～38。IL的功能复杂，成网络化；其主要作用是在细胞间传递信息，激活与调节免疫细胞，介导淋巴细胞活化、增殖、分化，并在炎症反应中发挥作用。近年来，有关IL在EMs发病中的作用研究较多，现将相关研究进展情况综述如下。

1IL-1

IL-1有IL-1α、IL-1β两种形式，但其生物活性相似，分子量均为15～17 kD。IL-1是一种非特异性的免疫效应物质，能激活淋巴细胞、巨噬细胞，并提高中性粒细胞的趋化性，同时使病损部位炎细胞聚集。IL-1还可诱导IL-8的表达，从而参与EMs病灶组织的增殖、迁移及血管生成[2]。研究[3,4]发现，EMs患者异位病灶及外周血IL-1α、IL-1β表达水平均升高，其中IL-1β的表达与EMs病变深度呈正相关，并可使异位子宫内膜细胞分泌单核细胞趋化蛋白(MCP)-1，趋化单核细胞进入腹腔，完成巨噬细胞的自我招募、补充，使得EMs继续发展。Lebovie等[5]研究发现，IL-1β促使异位子宫内膜基质细胞Tob-1基因的表达(明显高于正常对照者)。Tob-1基因可抑制细胞周期，使异位子宫内膜的凋亡减少，其产物的增加还可促进异位子宫内膜的增生，这更有利于EMs的进展。故认为IL-1与EMs的发展有密切关系。

2IL-2

IL-2是由Th1细胞分泌的一种细胞因子，分子量约为15 kD，是保障机体执行正常免疫功能的必要因子，也是T细胞增殖和发挥细胞免疫效应的必要因子。IL-2可诱导毒性T淋巴细胞、NK细胞和多种由淋巴细胞激活的杀伤细胞的分化及其功能的发挥，这是免疫应答调节和细胞增殖的中心环节之一。EMs患者外周血及腹水中IL-2水平明显升高[6]。IL-2具有促进血管内皮增生及纤维蛋白合成的作用，可能是导致异位子宫内膜逃脱免疫监视而在腹腔种植、生长的重要因素。另有学者[7]认为，IL-2是T细胞增殖及发挥免疫效应的必要因子，若IL-2表达水平降低可导致Th1细胞功能减弱，使机体免疫力下降，更加无法清除异位子宫内膜。因此，IL-2在育龄期妇女体内的异常表达应引起临床医生的注意，调节患者体内IL-2水平有可能成为临床治疗EMs的潜在途径。

3IL-4

IL-4主要由活化T细胞产生，分子量约为14 kD，是一种具有刺激和抑制双重作用的细胞因子。IL-4刺激T细胞，可增强Th2型免疫应答反应；IL-4还可以通过抑制巨噬细胞功能来降低细胞毒活性并抑制Th1型细胞因子的产生。IL-4促进子宫内膜细胞在盆腔中的种植，可能为EMs发病提供条件。Punnonen等[8]研究发现，高浓度的IL-4能阻止幼稚T细胞发展成为Th1细胞,而Th1细胞活性的降低已公认为EMs的始动因素。另有学者[9]报道,IL-4可使异位子宫内膜的雌激素产生增加。提示EMs并非是炎症依赖性疾病，而是由多个发病机制综合导致的。因此，未来EMs的治疗可能是多个方向的综合治疗。

4IL-6

IL-6主要由T细胞产生，分子量为21～26 kD。IL-6具有B细胞的刺激活性,可增强T细胞分化功能,并诱导急性期蛋白质的合成,调节其他细胞因子的分泌,还可以作为不同的人类细胞系的生长调节因子,在生殖生理中发挥重要作用。EMs患者体内IL-6水平明显升高，其诊断EMs的敏感性和特异性都很高，而且不随月经周期的变化而变化[10]。在一些国家和地区IL-6已成为临床诊断EMs的参考指标。不仅如此，IL-6还可能通过PPAR-γ受体、 JAK/STAT 信号通路使雌激素生成增多，致使异位子宫内膜得以生长[11]。故IL-6可能通过免疫与内分泌双重桥梁促进EMs的发生、发展，而调节免疫和降低JAK/STAT 信号通路的表达有可能成为临床治疗EMs的研究方向。

5IL-8

IL-8由腹腔液中的间皮细胞、巨噬细胞和内膜细胞分泌，分子量为8～10 kD。IL-8可趋化中性粒细胞并刺激其分泌生长因子，同时IL-8的过度表达可使新生血管的形成减少，从而抑制EMs的发展[12]。IL-8与趋化因子受体(CXCR)1结合后可改变Fas/FasL 系统在杀伤性 T淋巴细胞表面的表达，导致NK细胞及杀伤性T淋巴细胞活性下降，说明IL-8有助于异位子宫内膜逃避机体的浆膜免疫监视而种植。有研究[13]发现，EMs患者腹腔液中IL-8水平增高与子宫内膜异位灶的大小直接相关，这为术前对EMs病灶体积进行评估提供了理论依据。腹腔液中IL-8水平有望成为EMs术前评估的有效指标之一。

6IL-10

IL-10是由活化巨噬细胞、B淋巴细胞、Th2细胞等分泌的，分子量为5.1 kD ，其主要发挥免疫抑制作用。IL-10是一种强效的B细胞生长、分化促进因子, 参与EMs患者的体液免疫，从而导致临床症状的发生，这可能是EMs患者自身抗体水平升高的重要原因。故认为IL-10是介导EMs发生的重要多肽物质，是EMs发病的机制之一。此外，IL-10基因的多态性也与EMs的发病有着密切的关系[14,15]，EMs可能具有遗传倾向。IL-10的基因多态性影响着EMs的发生和发展，基因沉默或基因干扰技术可能成为治疗EMs的新方向与新方法。

7IL-12

IL-12为NK细胞刺激因子,主要由巨噬细胞产生,是由p35和p40两个亚基组成的二聚体,可激活NK细胞和T细胞,并促进其向Th1细胞分化,增强抗体依赖细胞介导的细胞毒作用以及NK细胞毒作用。有研究[16]发现，EMs患者的腹腔液及血清IL-12水平明显降低,且其降低水平与EMs病变的严重程度呈负相关。IL-12在女性体内表达下降，引发NK细胞及T细胞不能及时激活或毒性下降，致使异位子宫内膜逃过免疫监控而发生EMs。而Mazzeo等[17]研究发现，IL-12p40能抑制IL-12诱导的NK细胞毒性,对IL-2等其他因子诱导的NK细胞毒性无影响。此研究结果表明，若对IL-12p40进行靶向抑制，有可能成为增强NK细胞毒性及治疗EMs的有效方法之一。

8IL-13

IL-13是由活化Th2细胞分泌的一种多肽,分子量为l 017 kD。IL-13通过抑制活化的单核/巨噬细胞分泌抗炎因子而发挥抗炎作用，从而防止游离的子宫内膜发生种植、生长及进展。有研究[18]发现，腹腔液中IL-13水平与盆腔EMs的R-AFS评分呈负相关, EMs患者血清IL-13水平显著降低。推测EMs患者血液、淋巴液中细胞免疫监视及细胞杀伤功能减弱,有助于异位子宫内膜细胞的转移。此研究表明，腹腔液中IL-13水平的降低可能是EMs发病和进展的因素之一。EMs患者腹腔液具有胚胎毒性[19]，而IL-13水平的降低有可能加重EMs。因此，IL-13水平的降低可能是EMs患者不孕的潜在原因。目前对于IL-13与EMs关系的研究不如其他IL家族成员深入，其在EMs发病中的作用及机制尚待更深入的研究探索。

9IL-17

IL-17家族中IL-17A发挥主要作用，它是由Th17细胞分泌，通过与IL-17受体特异性结合而促进炎症的发生、发展。正常机体Th17细胞与Treg细胞处于动态平衡。左阳花[20]研究发现，EMs患者体内Th17细胞的表达水平降低，Treg细胞的表达水平则升高，而且TGF-β/IL-17与EMs的发展进程有关，该比值越高，EMs病变越重，这有可能成为EMs临床分期的另一依据。有学者[21]研究发现，EMs患者不仅异位子宫内膜组织中IL-17表达增多，在位子宫内膜组织IL-17表达也出现一定程度改变。这些结果提示IL-17表达的增多或减少都与EMs的发病有关，可能为EMs发病的重要因素。IL-17在育龄期妇女体内表达的异常，应引起临床医生的重视，及时调节体内IL-17水平有可能成为防治EMs的关键。

10IL-18

IL-18主要由单核-巨噬细胞、树突状细胞分泌，其分子量约18 kD。IL-18对多种细胞具有多种生物学功能,能够诱导免疫细胞产生INF-γ、增强NK细胞活性、促进T淋巴细胞增殖、增强Th1单克隆和富集的多克隆T淋巴细胞产生Th1类细胞因子等。Ning等[22]研究发现，EMs患者异位子宫内膜中IL-18 mRNA表达水平低于在位内膜，并且EMs患者异位及在位子宫内膜IL-18的表达水平均低于正常对照组子宫内膜，表明IL-18可能参与了EMs的形成过程。正常妇女与EMs患者血清中IL-18浓度无差异，但后者腹腔夜中IL-18浓度明显升高，提示IL-18在局部的表达变化可能在EMs的发病中发挥作用。另外，IL-18C等位基因携带者患EMs的发病几率更高[23]。

综上所述，EMs患者体内IL-2、IL-6、IL-8、IL-10表达呈上调趋势，IL-12、IL-13、IL-17及IL-18表达呈下降趋势，IL家族成员与EMs的发病可能有密切关系。IL基因的多态性也影响着EMs的发生与发展，这可能是EMs具有遗传性的关键因素。补充与抑制EMs患者体内相关IL、纠正Th1/Th2细胞飘移及恢复其免疫动态平衡有望成为治疗EMs及降低EMs复发率的新途径。

参考文献：

[1] 郎景和．子宫内膜异位症的研究与设想[J].中华妇产科杂志，2003，38(8)：478-480.

[2] Yana BA, Marat BZ, Tiffany KR, et al. Molecular aspects of development and regulation of endometriosis[J]. Reprod Biol Endocrinol, 2014,12(50):1- 25.

[3] Cao WG, Morin M, Metz C, et al. Stimulation of macrophage migration inhibitory factor expression in endometrial stromal cells by interleukin1,beta involving the nuclear transcription factor NF kappaB[J]. Biol Repord， 2005,73(3):565-570.

[4] Lambert S, Santulli P, Chouzenoux S, et al. Endometriosis:increasing concentration of serum interleukin-1β and interleukin-1sRⅡ is associated with the deep form of this pathology[J]. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris), 2014,43(9):735-743.

[5] Lebovie DI, Bentzien F,Chao VA, et al. Induction of an angiogenic Phenotype in endometriotic stromal cells cultures by interleukin-1β[J].Mol Hum Reprod, 2000,6(3):269-275.

[6] 王培，彭弋峰．子宫内膜异位症患者腹腔液中IL-1β及IL-2含量的变化[J]．皖南医学院学报，2004，23(4)：261-262.

[7] 杨兆荣，钱静.子宫内膜异位症中西医临床用药进展及评价[J].现代中西医结合杂志,2008,17(6)：963-965.

[8] Punnonen J, Teisala K, Ranta H, et al. Increased levels of interleukin-6 and in terleukin-10 in the peritoneal fuid of patient with endometriosis[J].Am J Obstet Gynecol,1996,174(5):1522-1526.

[9] Urata Y, Osuga Y, Akiyama I, et al. Interleukin-4 and prostaglandin E2 synergistically up-regulate 3β-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 in endometrioma stromal cells[J]. Clin Endocrinol Metab, 2013,98(4):1583-1590.

[10] Othman ED, Hornung D,Salem HT, et al. Serum cytokines as biomarkers for nonsurgical prediction of endometriosis[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2008,137(2):240-246.

[11] 温彦静，王彦花．子宫内膜异位症不孕患者血清IL-6及TNF-α水平变化研究[J]. 现代中西医结合杂志，2014，23(14)：1542-1544.

[12] 杨琦，孙伟莉，袁媛,等．血清IL- 8水平测定在子宫内膜异位症诊断中的价值[J]．免疫学杂志，2011，27(6)：507-509.

[13] Chang KK, Liu LB, Jin LP, et al. NME1 suppression of endometrial stromal cells promotes angiogenesis in the endometriotic milieu via stimulating the secretion of IL-8 and VEGF[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2013,6(10):2030-2038.

[14] Murray PJ, Smale ST. Restraint of inflammatory signaling by interdependent strata of negative regulatory pathways[J]. Nat Immunol, 2012,13(10):916-924.

[15] 许慧洁，邓丽娜．白细胞介素10基因多态性调控子宫内膜异位症易感性的机制探讨[J]．世界最新医学信息文摘，2015，10(17)：283-285.

[16] 张宝文，弓瑞飞．补肾祛瘀汤对子宫内膜异位症大鼠IL-12p40和VEGF的影响[J]．中国中医药科技，2010，17(2)：104-105．

[17] Mazzeo D, Vigano P, Blasio AMD, et al. Interleuking-12 and its free p40 subunit regulate immune recognition of endometrial cells:potential role in endometriosis[J]. J Clin Endocrinl Metab, 1998,83(3):911-916.

[18] 王鑫炎，杜炜杰．IL-13在盆腔子宫内膜异位症患者血清和腹腔液中的表达及意义[J]．浙江医学，2011，33(12)：1717-1719．

[19] 李莉，郭芝亮.子宫内膜异位并不孕患者IL-10含量变化及临床意义[J].中国优生与遗传杂志，2009,17(5):138-139.

[20] 左阳花．子宫内膜异位症患者血清IL-4/IFN-γ和TGF-β/IL-17的变化及意义[J]．免疫学杂志，2011，27(10)：883-889.

[21] 郎景和．子宫内膜异位症的研究的理论和实践：发病、诊断和治疗的“三化”[J]．中华妇产科杂志，2011，46(11)：801-802.

[22] Ning W, Huang H, Jin F. Expression of IL-18 in endometriosis[J].Int Congr Ser， 2004,12(1):244-247.

[23] Ayaz L,Çelik SK, Cayan F, et al. Functional assiation of interleukin-18 gene-607 C/A promoter polymorphisms with endometriosis[J]. Fetil Steril， 2011,95(1):298-300.