临床药师在医院获得性肺炎合并MRSA血流感染患者诊治体会中的团队价值

王宏虹，王实慧，冯 瑾，徐红冰

·临床药学·

临床药师在医院获得性肺炎合并MRSA血流感染患者诊治体会中的团队价值

王宏虹1，王实慧2，冯 瑾3，徐红冰4*

目的 通过参与医院获得性肺炎合并MRSA血流感染患者的药物治疗，探讨临床药师在治疗团队中的价值。方法 根据患者肺部感染特点、基础疾病的影响、MRSA感染治疗原则及推荐治疗药物的特点，协助临床医生优化抗感染方案，提供药学服务。结果 临床药师参与制定抗感染治疗方案后，患者症状好转，有效降低了药物不良反应的危害。结论 临床药师参与治疗团队有利于促进临床合理用药、提高药物治疗效果。

医院获得性肺炎；耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；血流感染；临床药师；药学监护

0 引言

医院获得性肺炎(Hospital-acquired pneumonia，HAP)指在入院时未处于潜伏期而入院≥48 h后发生的肺炎，病死率约为30%～70%，合并菌血症、其他内科疾病、不适当的抗菌药物治疗以及多药耐药病原菌感染是增加HAP死亡率的重要因素[1]。耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant staphylococcus aureus,MRSA)是医院相关性感染最主要的G+球菌，2010年我国耐药监测(CHINET)结果显示，临床分离的金黄色葡萄球菌中MRSA高达51.7%，重症监护室(ICU)检出率为86.5%，占G+球菌的第一位，不适当的治疗是导致高病死率的重要原因[2]。万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺等抗G+菌药物目前在临床广泛使用，但此类药物的大量使用不可避免地引起药物的不良反应和MRSA耐药性的加重，因而药学部门及时开展临床药学服务，深入临床与临床医生一起参与用药方案的制定，可以促进抗G+菌药物的合理应用。本文主要介绍临床药师成功干预治疗HAP合并MRSA血流感染案例的诊治体会，为药师开展药学服务提供经验。

1 临床资料

患者，女，61岁，身高158 cm，体重80 kg，BMI 32.05 kg/m2，于1个月前行“右侧乳腺癌改良根治术”，术后行1个疗程化疗，之后出现贫血，白细胞下降等；3周前出现咳嗽、咳痰，痰色较白，痰量不多；伴发热2周，热峰40 ℃，偶有寒战。在外院经阿奇霉素、头孢呋辛抗感染治疗，疗效欠佳，为进一步诊治入我院呼吸科重症监护室(RICU)治疗。入院查体：体温38.8 ℃，脉搏80次/min，呼吸20次/min，血压130/80 mmHg；右侧乳腺癌术后伤口皮条引流中，少量渗出，无菌敷料包扎中，双肺呼吸粗，可及明显湿啰音。双膝关节肿大，四肢轻度浮肿，右上肢肿胀较明显。辅助检查：血常规：WBC 14.60×109/L，N%90.40%；CRP>200.0 mg/L；血气分析(吸空气)：pH 7.45，PCO232.00 mmHg，PO269.40 mmHg；电解质：Na+129.7 mmol/L，K+3.27 mmol/L；白蛋白23.81 g/L；胸部CT示双上肺散在片状致密影伴小空洞形成，考虑感染性病变，双肺数个小结节，以左肺稍多，左侧胸腔少量积液。入院诊断：①右乳癌术后1个疗程化疗后，②医院获得性肺炎(HAP)，③类风湿性关节炎，④2型糖尿病，⑤高血压。出院诊断：①败血症，②双侧金葡菌肺炎，③类风湿性关节炎、高血压、2型糖尿病，④低蛋白血症。既往史：类风湿性关节炎病史，长期服用叶酸、氯喹、柳氮磺吡啶片、扶他林、甲氨蝶呤、强的松；右乳癌术后1个月；高血压病史，平素服用氨氯地平，血压控制可；2型糖尿病，平素用胰岛素，血糖控制可。

2 主要治疗经过

入院后完善三大常规、肝肾功能、凝血功能等相关检查。①抗感染治疗：入院予氨苄西林舒巴坦联合替考拉宁，3 d后患者病情未见好转，体温继续上升至39.5 ℃，此时分泌物细菌培养、血培养提示MRSA，结合患者症状及病原学结果停用原治疗方案，予利奈唑胺联合左氧氟沙星抗感染治疗。入院第6天血培养再次提示MRSA，因患者症状逐渐好转，继以原抗感染治疗方案，在入院第13天复查血常规提示血小板逐渐下降趋势，予停用利奈唑胺，改用万古霉素联合左氧氟沙星治疗；②呋塞米利尿，四肢浮肿逐渐消退，第13 天停药；③输血、输白蛋白改善贫血及低蛋白血症；④补钾改善低钾血症；⑤止咳、化痰等对症支持治疗。经过22 d的治疗，患者各项生命体征平稳，双下肢无浮肿，胸部CT示双肺磨玻璃样改变及双肺多发小结节状影明显减少，双侧胸腔积液明显减少，连续2次血培养阴性，病情稳定，准予出院。

3 药学服务

3.1 抗感染治疗方案的制定

3.1.1 初始治疗方案 患者右乳腺癌术后1个月，咳嗽、咳痰3周，伴发热2周，诊断为医院获得性肺炎，予氨苄西林舒巴坦(3 g ivgtt bid)联合替考拉宁(0.4 g ivgtt qd)经验抗感染治疗，至入院第3天，患者仍有咳嗽咳痰，胸闷气促明显，热峰39.5 ℃，血象升高，临床药师认为初始经验治疗方案存在不妥。患者入院时间<4 d，为早发HAP，但其发病前90 d内曾住院，发病前曾用过抗菌药物，有较大可能为定植菌或多重耐药(MDR)病原菌感染，其处理应与晚发病例相同[1]。晚发HAP常见致病菌为铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌(产ESBL)、不动杆菌、MRSA及嗜肺军团菌，患者1个月前接受化疗，发病前曾用过抗菌药物，存在MRSA感染的危险因素，我国《MRSA肺炎诊治与预防专家共识》中推荐应用万古霉素、替考拉宁或利奈唑胺治疗[1,3]。考虑患者伴有多种基础疾病，双下肢浮肿，需使用呋塞米利尿，且电解质提示患者低钾，综合考虑，选择替考拉宁、利奈唑胺以避免万古霉素与呋塞米联用可能引发的肾脏损害的不良反应，而替考拉宁的经济性优于利奈唑胺，医生在初始治疗选择替考拉宁选药合理。但替考拉宁的血浆蛋白结合率高，对于重度感染，首剂应予0.4 g ivgtt q12h，连续3次，以后维持剂量0.4 g ivgtt qd。初始治疗方案中替考拉宁未予负荷剂量，不能达到有效的血药浓度，而联用的氨苄西林舒巴坦抗菌谱不能覆盖MDR病原体，抗感染初始治疗方案失败[3]。

3.1.2 目标性抗感染治疗 入院第3天分泌物细菌培养、血培养提示MRSA，药敏结果为替考拉宁、利奈唑胺、万古霉素均敏感，氨苄西林舒巴坦耐药。医师提出，替考拉宁敏感，继以替考拉宁治疗，初始方案因未给予负荷剂量失败，现予加量，但临床药师认为替考拉宁的血浆蛋白结合率高，血清水平难以预计，即使开展血药浓度监测，也难以预计充分的适宜的负荷剂量水平，如负荷剂量给予过大，可增加肾损害发生风险，因此，临床药师建议换药[3]。相对于万古霉素，利奈唑胺能快速地分布于灌注良好的组织，在肺部上皮细胞衬液中浓度为血浆浓度的4.5倍，在给药后12 h内远高于金黄色葡萄球菌MIC90，而万古霉素在肺部上皮细胞衬液中浓度仅为血浆浓度的11%～17%，低于对金葡菌MIC90值[4-5]。且患者现仍有双下肢浮肿，需使用呋塞米利尿，此时选用万古霉素易增加肾损害发生风险，而利奈唑胺经双通道代谢，65%不经肾脏代谢，肾毒性较小。基于利奈唑胺肺组织浓度高、肾毒性低等特点，临床药师建议医师停用初始治疗方案，予利奈唑胺(600 mg ivgtt q12h)治疗MRSA感染，因不能排除患者有革兰阴性MDR病原体感染危险因素，临床药师建议联用左氧氟沙星(500 mg ivgtt qd)治疗。经上述治疗，患者于入院第5天体温下降，第6天咳嗽、咳痰明显减轻，血培养再次提示MRSA，表明抗感染治疗有效，维持原方案不变。

入院第13天，患者一般情况可，体温平，神志清，双肺可及少量湿啰音，四肢浮肿消退，白蛋白35.0 g/L，但复查血常规提示血小板逐渐下降趋势，血小板计数为90×109/L，凝血功能示凝血酶原时间14.5 s，APTT 40.1 s，纤维蛋白原4.92 g/L。医师认为，患者1个月内曾接受化疗致血细胞减少，贫血，且机体经长时间感染消耗，考虑血小板下降及凝血功能异常与感染及术后接受化疗等疾病状态有关，待感染好转后血象可自行恢复。但临床药师指出，FDA曾警示使用利奈唑胺的患者可能出现骨髓抑制，包括贫血、白细胞减少、全血细胞减少和血小板减少症等。患者体温平稳，咳嗽、咳痰明显减轻，症状明显好转，血小板下降非感染所致，考虑与利奈唑胺的不良反应有关，且患者1个月内曾接受化疗，化疗药物有不同程度的骨髓抑制作用，利奈唑胺的使用可增加骨髓抑制发生风险，临床药师建议停用利奈唑胺，医生采纳[6]。

此时患者四肢浮肿已消退，病情稳定，医生认为患者已达出院标准，考虑予出院；但临床药师指出，对于MRSA肺炎，我国《MRSA肺炎诊治与预防专家共识》中推荐静脉应用糖肽类或利奈唑胺治疗，疗程7～21 d，而单纯MRSA血流感染疗程至少治疗2周，现患者虽病情稳定，但抗MRSA治疗疗程未满，不宜出院，应继续抗MRSA治疗[3]。原目标性抗感染治疗方案为避免万古霉素与呋塞米联用增加肾损害发生风险，选用利奈唑胺治疗，而此时患者四肢浮肿已消退，利尿药已达功效，临床药师建议停用呋塞米、白蛋白，以减轻肾脏负担，予万古霉素(500 mg ivgtt q12h)继续抗MRSA治疗。万古霉素安全范围窄，个体差异较大，为保证用药安全有效，临床药师建议进行血药谷浓度监测，测定结果为6.3 mg/L，未达到《MRSA肺炎诊治与预防专家共识》中要求的治疗浓度范围15～20 mg/L，医生认为患者感染症状已明显好转，近日体温无波动，可维持原剂量继续治疗。但临床药师指出，万古霉素在组织、体液中穿透性不高，美国感染病学会制定的《成人金黄色葡萄球菌感染万古霉素治疗与监测实践指南》(IDSA《MRSA指南》)中建议治疗MRSA引起的复杂感染时，如菌血症、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎和医院获得性肺炎，为了使感染灶内药物浓度达到有效杀菌浓度，建议将万古霉素血药谷浓度(总浓度)维持在15～20 mg/L；另外，万古霉素血药浓度过低(<10 mg/L)易诱导耐药；查阅病史分析患者用万古霉素后血药浓度过低原因，发现患者肥胖，表观分布容积较正常人大，可导致血药浓度低于正常，未达有效血药浓度，临床药师根据说明书中的万古霉素给药剂量列线图结合患者体重、肌酐清除率计算后建议增加剂量至1 g q12h ivgtt，临床采纳，并再次进行血药谷浓度测定，测定结果为16.4 mg/L[7]。经上述治疗后患者血象恢复正常，连续2次血培养阴性，症状好转后出院。

3.2 药学监护

3.2.1 利奈唑胺不良反应监测 利奈唑胺常见不良反应为腹泻、恶心、头痛，本例患者既往有糖尿病，有报道，使用利奈唑胺同时接受胰岛素治疗的糖尿病患者出现症状性低血糖，应注意监测患者血糖。利奈唑胺与类肾上腺素能和5-羟色胺类药物有潜在的相互作用，治疗期间应避免联用。利奈唑胺有骨髓抑制报道(包括贫血、白细胞减少、全血细胞减少和血小板减少)，临床药师认为，本例患者1个月前行“右侧乳腺癌改良根治术”化疗后出现贫血，白细胞下降等，予利奈唑胺治疗有骨髓抑制风险，用药期间应严密监测全血细胞计数[6]。经监测，发现患者血小板呈逐渐下降趋势，入院第13天血小板计数为90×109/L，且凝血功能异常，予停用利奈唑胺，换用万古霉素抗MRSA治疗，并继续监测全血细胞计数，患者出院时已恢复正常。

3.2.2 万古霉素的药学监护 万古霉素为治疗MRSA感染的首选药物，美国感染病学《MRSA感染治疗指南》指出，严重金黄色葡萄球菌感染治疗成败与万古霉素血药浓度的高低有关，从万古霉素治疗的有效性考虑，建议提高万古霉素剂量，使其血药谷浓度达15～20 mg/L，为避免耐药性产生，万古霉素血药谷浓度应>10 mg/L，而血药谷浓度过高是万古霉素引起毒性的危险因素，研究表明，发生肾损害患者血药谷浓度多超过30 mg/L，超过80 mg/L会产生耳毒性，输注速率>10 mg/min可能发生红人综合征[7]。为避免不良反应且保证疗效，临床药师建议万古霉素的给药剂量为1.0 g ivgtt q12h，静脉滴注浓度低于5 g/L，至少滴注1 h，并在给药后第4个维持剂量前30 min采集血药谷浓度血样进行检测。在计算给药剂量时，应充分考虑患者肾功能、生理状况、病理状况等因素，不可盲目按照成人剂量给药。

4 讨论

患者确诊为医院获得性肺炎合并MRSA血流感染，IDSA《MRSA指南》推荐静脉应用万古霉素、替考拉宁或利奈唑胺治疗[8]。三个药物均可单药用于抗MRSA治疗，但各有利弊。万古霉素是MRSA感染的一线治疗药物，其常见不良反应为耳、肾毒性，而近年来出现万古霉素的折点改变以及在敏感范围内的金黄色葡萄球菌MIC漂移，如何在保证治疗的有效性和降低不良反应发生之间寻找万古霉素给药剂量的平衡点，正是临床药师工作的切入点[9]。这要求临床药师在用药前应充分了解患者的肾功能、生理病理状况及合并用药情况，并在治疗过程中积极开展血药浓度监测，保证治疗安全有效。本例在初始应用万古霉素时，考虑到合并应用强效利尿药对肾功能的影响，结合患者当时下肢水肿消退明显的病理状况，予停用利尿药降低肾毒性发生风险。而在血药浓度监测时，发现万古霉素血药浓度过低，分析发现未考虑到患者肥胖这一生理特点，后根据万古霉素给药剂量列线图依据患者体重、肌酐清除率计算给药剂量，以实现足量足疗程治疗。

患者在治疗初期病原体尚未明确时，医生充分分析患者基本情况，合理推测病原菌，但因不了解指南推荐药物的特点，在药物选择及用法用量上存在一定的欠合理因素。替考拉宁的不良反应较万古霉素少，但该药血浆蛋白结合率高，半衰期长，为早期达到理想的抗菌活性，应给予负荷剂量[3]。利奈唑胺组织分布浓度高，适用于肺炎、皮肤软组织感染，但该药可显著增加血小板减少、骨髓抑制发生风险，用药期间应注意监测全血细胞计数，对发生骨髓抑制或骨髓抑制发生恶化的患者应考虑停用利奈唑胺[3]。在治疗过程中，临床药师介入后根据患者疾病状况，结合药物特点，权衡利弊，及时调整治疗方案，并给予相应的药学监护，发挥专业优势，协助临床医师为患者提供准确、经济的个体化给药方案，在促进临床合理用药、提高药物治疗效果中起到了重要作用。

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Team values of clinical pharmacists in the treatment of one case of hospital-acquired pneumonia coinfected with MRSA bloodstream infection

WANG Hong-hong1,WANG Shi-hui2,FENG Jin3,XU Hong-bing4*

(1.Hospital for Maternity and Child Healthcare of Liuzhou,Liuzhou 545001,China;2.Pingxiang People′s Hospital,Pingxiang 337000,China;3.Changzheng Hospital,The Second Military Medical University,Shanghai 200433,China;4.The First People′s Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200080,China)

Objective To evaluate the clinical value of clinical pharmacists in the clinical treatment team through participating in the treatment of one case of hospital-acquired pneumonia coinfected with bloodstream infection.Methods According to the characteristics of lung infection,the effect of elementary disease,the principles of the MRSA infection therapy and characteristics of recommended drugs,clinical pharmacists assisted physicians in optimization of anti-infective therapy regimen and provided pharmaceutical care.Results After clinical pharmacists participated in instituting anti-infective therapeutic project,the symptoms and signs of patients were improved obviously and the adverse drug reactions reduced.Conclusion Clinical pharmacists participate in the clinical drug treatment team can promote rational use of drugs and enhance the pharmacotherapeutic efficacy.

Hospital-acquired pneumonia;MRSA;Bloodstream infection;Pharmaceutical care

2014-07-04

1.柳州市妇幼保健院，广西 柳州 545001；2.江西省萍乡市人民医院，江西 萍乡 337000；3.第二军医大学附属长征医院，上海 200433；4.上海交通大学附属第一人民医院，上海 200080

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201503020