唑来膦酸注射液治疗绝经后女性骨质疏松症不良反应的观察

周淑兰，章志玲，梅志亮

(江西省人民医院老年病科，南昌 330006)

唑来膦酸注射液治疗绝经后女性骨质疏松症不良反应的观察

周淑兰，章志玲，梅志亮

(江西省人民医院老年病科，南昌 330006)

目的 观察唑来膦酸注射液治疗绝经后女性原发性骨质疏松症伴或不伴自发性骨折的临床不良反应。方法 选取2013年1—12月在江西省人民医院住院治疗的绝经后女性骨质疏松症患者60例，所有患者均检测血钙、血磷正常，肌酐清除率(Ccr)>35 mL·min-1，补充足够的钙剂、维生素D3或活性维生素D，静脉滴注唑来膦酸注射液5 mg，给药前静脉或口服补水500～1 000 mL，滴注唑来膦酸注射液时间必须>15 min，其中39例患者滴注唑来膦酸注射液前约1 h使用了解热镇痛药(布洛芬胶囊)，21例患者滴注唑来膦酸注射液前未使用解热镇痛药。观察患者滴注唑来膦酸注射液后1个月内不良事件(发热、肌肉及关节疼痛)的发生情况。结果 39例在使用唑来膦酸注射液前1 h，预防性使用解热镇痛药的患者，使用唑来膦酸后出现低热10例，中热3例，肌肉及关节疼痛的15例，无症状的11例。21例在使用唑来膦酸前未预防性使用解热镇痛药的患者，使用唑来膦酸后出现低热的6例，中热2例，肌肉及关节疼痛的3例，一过性肾功能损害1例，无症状9例。2组患者均未出现高热，发生一过性血肌酐升高的患者1例，经静脉补水治疗后1个月血肌酐恢复正常。结论 在绝经后女性原发性骨质疏松症伴或不伴自发性骨折时，在补充足够活性钙剂及维生素D3或活性维生素D后，使用唑来膦酸注射液不良反应较轻；发热及骨骼肌疼痛等不良反应可用解热镇痛药预防或缓解。

骨质疏松症； 绝经后女性； 唑来膦酸注射液

原发性骨质疏松症是以骨质减少、骨的微观结构退化为特征，致使骨的脆性增加以及易发生骨折的一种全身性骨骼疾病，常见于绝经后妇女和老年人，女性较男性多见，在轻微外伤或无外伤的情况下都容易发生骨折，尤其75岁以上的妇女骨折发生率高达80%以上；骨质疏松性骨折的危害很大，常导致患者致残率和病死率的增加；如发生髋部骨折后1年之内，死于各种并发症的患者达20%，而存活者中约50%致残，生活不能自理，生活质量下降，消耗大量人力、物力，加重社会负担[1]。因此，早期诊断、及时预测骨折风险并采取规范的防治措施十分重要。

规范化治疗包括正确的生活方式、补充钙剂及维生素D作为骨质疏松基础治疗及抗骨质疏松药物的应用[1]，双膦酸盐类药物作为抗骨质疏松药中的一大类在临床使用广泛，唑来膦酸注射液(商品名密固达)是双膦酸盐类药物中的一种，使用方法为1年1次，相比长期口服给药，简化了治疗方式，提高了患者长期用药治疗的依从性[2]。

本研究旨在探讨唑来膦酸注射液使用安全性及不良反应的观察及处理。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2013年1—12月在江西省人民医院诊治的绝经后女性骨质疏松症患者60例，年龄64～88(80±8)岁。伴自发性骨折者16例，其中胸椎骨折6例，腰椎骨折10例。DXA测定骨密度降低程度≥2.5个标准差或降低1.0～2.5个标准差，伴有1处或多处骨折，血钙、血磷正常，肌酐清除率(Ccr)>35 mL·min-1[Ccr=[(140-年龄)×体质量(kg)]/[0.818×血肌酐(Scr，μmol·L-1)×0.85]，无下颌骨坏死及烟酒嗜好，无唑来膦酸或其他膦酸盐类药物过敏，未使用激素类药物。

1.2 治疗方法

所有患者均完成血钙、血磷、肾功能、骨密度等检查，均补充足够的钙及维生素D3或活性维生素D，血钙、血磷正常，Ccr>35 mL·min-1。给予唑来膦酸注射液(瑞士诺华公司，批号：H20070127，进口药品注册标准 JX20060152)5 mg静脉滴注，滴注时间必须>15 min，给药前后给予静脉或口服补水500～1 000 mL。其中39例患者输注唑来膦酸注射液前约1 h预防性使用了解热镇痛药布洛芬胶囊(中美天津史克制药有限公司，批号：10900089)0.2 g，口服。

1.3 观察指标及判断标准

观察患者使用唑来膦酸注射液后1个月内发热、肌肉及关节疼痛等并发症的发生情况。使用口腔温度计测体温，患者使用唑来膦酸注射液前的体温为基础体温，较基础体温升高0.5 ℃度为发热(低热)，38～38.9 ℃为中度发热，≥39 ℃ 为高热。疼痛分5级，1级：无疼痛；2级：轻度疼痛(睡眠不受影响)；3级：中度疼痛(可以忍受，对睡眠有影响，但可以入睡)；4级：重度疼痛(无法忍受，疼痛导致无法正常睡眠)；5级：严重疼痛(超过以往经历过的任何疼痛)。如使用唑来膦酸注射液后疼痛较前加重一级以上视为疼痛不良反应。

2 结果

39例患者在使用唑来膦酸前约1 h预防性使用解热镇痛药，使用唑来膦酸后出现低热10例，中度发热3例，肌肉及关节疼痛15例，无症状11例。21例患者在使用唑来膦酸前未预防性使用解热镇痛药，使用唑来膦酸后出现低热6例，中度发热2例，肌肉及关节疼痛3例，一过性肾功能损害1例，无症状9例。2组患者中均未出现高热。有发热、肌肉及关节疼痛等症状的患者继续使用布洛芬胶囊后3～7 d，上述症状均缓解。1例出现一过性血肌酐升高的患者在静脉补水治疗后1个月血肌酐恢复正常。

3 讨论

骨质疏松症及骨质疏松性骨折已成为中国走向老龄化社会面临的最严峻挑战之一，是威胁我国公众健康的重要危险因素。在现阶段，骨质疏松症治疗普遍存在的问题是患者对于现有药物治疗手段的依从性不佳，不能坚持长期治疗。此外，医生和患者对于骨质疏松症的长期治疗也没有形成统一的认识，只强调短期缓解疼痛症状，忽视长期治疗对预防骨质疏松性骨折发生的积极作用，导致骨质疏松性骨折等并发症的发生率逐年升高。

目前常用于骨质疏松症的药物治疗方案为钙剂+维生素D，再加一种抗骨吸收药物。抗骨吸收药物有多种，作用机制也有所不同，主要以抑制骨吸收为主或以促进骨形成为主，如双磷酸盐、降钙素、雌激素、选择性雌激素受体调节剂、锶盐、维生素K2、植物雌激素及中药类等。其作用特点：1)具有直接抑制破骨细胞形成和骨吸收的作用；2)与钙的亲和力较高而被骨选择性摄取；3)对水解反应稳定，能长期滞留于骨内；4)间歇使用能诱发持续的骨质增长，逆转骨质疏松[3]。

双膦酸盐类药物是近20年发展起来的抗代谢性骨病的一大类新药，双膦酸盐与骨骼羟磷灰石有较高亲和力的结合，特异性结合到骨转换活跃的骨表面上抑制破骨细胞的功能，从而抑制骨吸收。双膦酸盐是治疗骨质疏松症最常用的药物，在骨质疏松症的治疗地位上越来越受到重视及肯定，药物的研究进展也较快，包括口服用依替膦酸钠、阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠，静脉用伊班膦酸钠、唑来膦酸钠等。口服类双膦酸盐，易出现漏服，难以长期坚持，导致骨质疏松治疗效果明显下降。有文献[4]报道，坚持口服双膦酸盐药物达1年以上的患者比例不超过50%，从而限制了双膦酸盐类药物预防骨质疏松性骨折的作用。

唑来膦酸注射液属于含氮双膦酸化合物，主要作用于人体骨骼，通过对破骨细胞的抑制来抑制骨吸收。唑来膦酸静脉注射后可迅速分布于骨骼中，并像其他双膦酸化合物一样，优先聚集于高骨转化部位。唑来膦酸注射液1年1次的给药方式具有明显优势，简化了治疗方式，提高了患者长期用药治疗的依从性。HORIZON临床研究[5]显示，在患有骨质疏松症的绝经后妇女中，与安慰剂相比较，唑来膦酸注射液可以使椎体骨折的风险降低70%，髋部骨折的风险降低41%，非椎体骨折的风险降低25%。本研究中患者注射唑来膦酸注射液最常见不良反应为发热、肌肉及关节疼痛，但患者均能耐受，并可被解热镇痛类药物所干预，未出现严重并发症如恶性心律失常、肾功能恶化、血管坏死等。由于未选择肿瘤、骨髓炎、拔牙或牙科手术后、急性感染的患者，本研究中患者未发现骨坏死的情况。

总之，唑来膦酸注射液为女性绝经后骨质疏松患者提供了较理想的治疗选择，只要把握好适应证，补充足够钙剂、维生素D，静脉使用唑来膦酸注射液临床安全性高、依从性好、不良反应轻。当然，本研究由于病例数较少，观察时间较短，仍需要进一步的观察、完善。

[1] 中华医学会骨质疏松和骨矿盐分会.原发性骨质疏松症诊治指南：2011[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2011,4(1):2-17.

[2] 黎华.唑来膦酸治疗绝经后妇女骨质疏松症的临床研究[J].中国医药指南，2011,14(9)：238-239.

[3] Black D M,Delmas P D,Eastell R,et al.Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis[J].N Engl J Med,2007,356(18):1809-1822.

[4] 鞠月迎.绝经后骨质疏松症的药物预防与治疗指南[J].世界临床药物,2006,27(5):262-265.

[5] 田艳萍,朱燕.双膦酸盐不良反应30例文献分析[J].中国药业,2012,21(15):69-70.

(责任编辑：周丽萍)

Adverse Reactions to Zoledronic Acid Injection in Postmenopausal Women with Osteoporosis

ZHOU Shu-lan,ZHANG Zhi-ling,MEI Zhi-liang

(DepartmentofGeriatrics,JiangxiProvincialPeople’sHospital,Nanchang330006,China)

Objective To observe the adverse reactions to zoledronic acid injection in postmenopausal osteoporosis women with or without spontaneous fractures.Methods Sixty postmenopausal women with osteoporosis were treated in Jiangxi Provincial People’s Hospital between January 2013 and December 2013.All patients had normal blood calcium and phosphorus levels with creatinine clearance rate>35 mL·min-1，and received enough calcium and vitamin D3or active vitamin D supplements and intravenous zoledronic acid infusion (5 mg) for longer than 15 minutes.Before administration，patients were given intravenous or oral rehydration (500-1 000 mL).Among the 60 patients，39 took analgesic-antipyretic drugs (ibuprofen capsules) and 21 received no drugs 1 hour before intravenous infusion of zoledronic acid.The incidence of adverse events (fever and muscle/joint pain) was observed within 1 month after zoledronic acid treatment.Results Among the 39 patients who took analgesic-antipyretic drugs before zoledronic acid treatment，10 had mild fever，3 had moderate fever，15 had muscle/joint pain and 9 had no symptoms after zoledronic acid treatment.Among the 21 patients who received no drugs before zoledronic acid treatment，6 had mild fever，2 had moderate fever，3 had muscle/joint pain，1 had transient renal damage and 9 had no symptoms after zoledronic acid treatment.No patients had severe fever in both groups.One patient had transient increase in serum creatinine，which restored to normal 1 month after intravenous rehydration.Conclusion Enough active calcium and vitamin D3or active vitamin D supplements can reduce the adverse reactions to zoledronic acid injection and analgesic-antipyretic drugs can prevent or alleviate the fever and skeletal muscle pain in postmenopausal osteoporosis women with or without spontaneous fractures.

osteoporosis; postmenopausal women; zoledronic acid injection

2014-08-10

周淑兰(1971—)，女，本科，副主任医师，主要从事老年内科疾病的临床研究。

梅志亮，主治医师， E-mail:357114676 @qq.com。

R681； R173.4

A

1009-8194(2015)01-0010-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2015.01.004