拉米夫定与恩替卡韦治疗乙肝病毒相关的慢加急性肝衰竭近期疗效比较

丁艾昆，郭利伟，董格峰

(山东大学附属济南传染病医院，济南250021)

拉米夫定与恩替卡韦治疗乙肝病毒相关的慢加急性肝衰竭近期疗效比较

丁艾昆，郭利伟，董格峰

(山东大学附属济南传染病医院，济南250021)

摘要:目的比较拉米夫定(LAM)、恩替卡韦(ETV)治疗乙肝病毒(HBV)相关的慢加急性肝衰竭(ACLF)的近期疗效。方法回顾性分析80例HBV相关的ACLF患者的临床资料，接受LAM治疗28例(LAM组)，接受ETV治疗52例(ETV组)，于治疗前及治疗后4、12、24周检测两组肝功能指标和生化指标，进行终末期肝病模型(MELD)评分，观察病毒学指标的变化。结果治疗24周时ETV组有效率优于LAM组;治疗4、12、24周时ETV 组HBV DNA转阴率均明显高于LAM组;治疗4周时LAM组PTA水平低于ETA组，治疗12周及24周时ETV组总胆红素、白蛋白、PTA及MELD评分均优于LAM组(P均＜0.05)。结论ETV较LAM能更好地改善HBV相关的ACLF患者的各项指标，ETV近期疗效优于LAM。

关键词:乙型肝炎病毒;慢加急性肝衰竭;恩替卡韦;拉米夫定

慢加急性肝衰竭(ACLF)是指在慢性肝病基础上，在某些诱因和(或)急性损伤等因素的作用下，短期(常指4周)内出现急性肝功能失代偿的一组临床症候群［1，2］。引起ACLF最常见的病因为乙肝病毒(HBV)感染［3］。2013年1～10月，我院共收治HBV相关ACLF患者80例，分别采用拉米夫定(LAM)和恩替卡韦(ETV)抗病毒治疗。现回顾性分析其临床资料，旨在为临床合理用药提供依据。

1　临床资料

1.1基本资料HBV相关ACLF患者80例，男52例、女28例，年龄(45.63±12.90)岁，均符合《肝衰竭治疗指南》［1］中的诊断标准。ACLF早期24例，中期36例，晚期20例。患者HBsAg和HBV DNA均阳性，近6个月内未使用过核苷(酸)类似物及免疫调节药物，排除其他肝炎病毒重叠感染及自身免疫性肝炎，乙醇及药物等引起的肝损伤。其中采用LAM治疗28例(LAM组)，采用ETV治疗52例(ETV组)，两组性别、年龄、病情具有可比性。

1.2治疗方法两组均给予系统规范的内科综合治疗，包括口服核苷(酸)类似物抗病毒治疗、保肝、利胆治疗，输注人血白蛋白、血浆、必要时抗感染等。LAM组给予LAM 100 mg口服，1次/d; ETV组给予ETV 0.5 mg口服，1次/d。

1.3观察指标

1.3.1肝功能及生化指标分别于治疗前及治疗后4、12、24周采集患者清晨空腹静脉血5 mL，用全自动生化一体机检测血清谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素、白蛋白、凝血酶原活动度(PTA)、肌酐，计算国际标准化比值(INR)。

1.3.2终末期肝病模型(MELD)评分采用MELD评价肝功能，计算公式为: 3.8 ln［胆红素(mg/dL)］+11.2 ln(INR)+9.6 ln［肌酐(mg/dL)］+6.4。

1.3.3不良反应观察用药过程中患者有无消化道症状(恶心、呕吐、胃部不适)、头晕、乏力等症状。1.4疗效评价标准采用美国ABI公司7500实时定量扩增仪进行HBV DNA定量，以HBV DNA＜1 000 copies/mL为阴性，计算治疗4、12、24周时的HBV DNA转阴率。治疗24周时评价两组疗效。有效:肝衰竭症状、体征明显好转或基本消失，肝功能指标明显好转(胆红素降至正常的5倍以下，PTA＞40%)，各类指标无明显波动;无效:肝衰竭症状、体征较前无好转，肝功能恢复较差(总胆红素未降至正常的5倍以下，PTA＜40%)［1］。

1.5统计学方法采用SPSS18.0统计软件。计量资料用珋x±s表示，符合正态分布的计量资料采用t检验，分类变量用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果分析

2.1两组肝功能、生化指标及MELD评分与治疗前比较，两组治疗4、12、24周时ALT、总胆红素、白蛋白、PTA及MELD评分均明显改善(P均＜0.05)。治疗4周时两组PTA水平比较差异有统计学意义，治疗12、24周时两组胆红素、白蛋白、PTA及MELD评分比较差异均有统计学意义(P均＜0.05)。见表1。

表1　两组治疗前及治疗4、12、24周时各观察指标比较(±s)

注:与LAM组比较，*P＜0.05。

组别　n　ALT(U/L)　总胆红素(μmol/L)　白蛋白(g/L)　PTA(%)　MELD评分(分) LAM组28治疗前　613±862　375±202　31.55±5.07　30.80±10.23　33.00±2.34治疗4周　367±461　323±175　33.00±4.21　35.93±9.94　26.00±2.49治疗12周　249±216　240±126　34.00±5.09　41.00±10.21　18.32±2.65治疗24周　104±103　100±49　37.00±5.74　46.00±10.34　14.14±2.52 ETV组　52治疗前　606±812　394±134　32.32±5.21　31.15±5.70　33.19±2.63治疗4周　321±348　284±92　35.42±5.69　43.27±6.18*　25.00±2.81治疗12周　169±163　177±67　38.09±6.61　48.27±6.32　16.71±2.56治疗24周　72±62　72±33*　40.81±5.93*　53.00±6.32*　10.65±2.71*

2.2两组HBV DNA转阴率及疗效治疗4、12、24周时，LAM组HBV DNA转阴率分别为43% (12/28)、64.3%(18/28)、78.6% (22/28)，ETV组分别为71%(12/28)、84.6% (44/52)、94.2% (49/52)，两组各时间点比较差异均有统计学意义(P均＜0.05)。治疗24周时，LAM组有效20例，无效8例，有效率71.42%，ETV组分别为47、5例、90.38%。两组有效率比较差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.3不良反应两组均未出现与LAM及ETV相关的不良反应。

3　讨论

ACLF的发病机制较为复杂，HBV高复制及其蛋白抗原在肝细胞表面的表达，诱发以细胞毒性T淋巴细胞和迟发型变态反应性T细胞为主要效应细胞的细胞免疫反应，导致大片肝细胞坏死，是其致病的主要途径之一［4，5］。HBV持续复制诱发亢进的免疫应答是其主要致病原因［6，7］。应用核苷类似物LAM及ETV进行抗病毒治疗，能够在短期内迅速抑制HBV复制，改善肝功能，降低HBV相关肝衰竭患者的病死率［8，9］。本研究显示，对ACLF患者给予LAM及ETV抗病毒治疗后，患者的肝功能指标及MELD评分均有好转，提示LAM与ETV治疗ACLF均有效。

ETV是一种脱氧鸟嘌呤核苷类似物，对病毒DNA多聚酶的活性具有抑制作用，它通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，主要作用于病毒逆转录的3个环节: HBV多聚酶的启动、前基因组mRNA逆转录负链的形成、HBV DNA正链的合成，掺入到HBV DNA链上，从而终止DNA链的延伸和病毒复制。体外应用HBV转染细胞的药敏实验显示，ETV抗病毒活性最强，比其他核苷类似物高300倍以上。本研究显示，各观察时间点ETV组HBV DNA转阴率均明显高于LAM组，与LAM相比较，ETV能够更快更强地抑制HBV DNA复制，从而更快地减轻肝脏炎症损伤，促进肝功能恢复。从治疗第4周起，ETV组较LAM组即出现PTA水平的显著变化，随治疗时间延长，两组肝功能指标总胆红素、白蛋白、PTA及MELD评分均明显改善。两组ALT水平变化比较差异无统计学意义，考虑与治疗时应用复方甘草酸苷、肝炎灵等强效保肝降酶药物影响了转氨酶水平有关。对ALCF患者而言，抗病毒是一个长期甚至持续终生的过程，LAM长期应用易发生HBV耐药变异，而耐药本身就可导致肝衰竭的发生。ETV耐药发生于LAM耐药变异的基础上，需要至少增加1个耐药位点，因此属于高耐药基因屏障药物，耐药率较低。对于需长期抗病毒治疗的患者，特别是ALCF患者，强效低耐药的ETV是更好的选择。

参考文献:

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(收稿日期:2015-01-15)

通信作者:董格峰

文章编号:1002-266X(2015)18-0077-02

文献标志码:B

中图分类号:R575.3

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.18.029