重症急性胰腺炎肠黏膜屏障功能障碍治疗进展

2015-04-04陈珊珊肖国辉彭文静四川医科大学04级硕士研究生四川泸州646000四川医科大学附属中医医院四川泸州646000

实用中医药杂志 2015年9期

陈珊珊，肖国辉，李　丽，彭文静（.四川医科大学04级硕士研究生，四川　泸州　646000；.四川医科大学附属中医医院，四川　泸州　646000）

陈珊珊1，肖国辉2，李丽2，彭文静1
（1.四川医科大学2014级硕士研究生，四川泸州646000；2.四川医科大学附属中医医院，四川泸州646000）

肠黏膜屏障功能障碍（intestinal barrierdysfunetion，IBD）好发于重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP），且常由于长期禁食、肠道动力紊乱、炎性反应、肠黏膜上皮细胞过度凋亡等［1］造成肠道细菌、内毒素通过门静脉和肠系膜淋巴结移位导致继发感染，从而诱发易位继发全身炎性反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），从而诱发多器官功能衰竭。完整的肠黏膜屏障包括机械、化学、免疫、生物屏障及胃肠运动。正常情况下，肠道细菌及内毒素不能通过肠黏膜屏障，但SAP时由于炎性细胞因子的释放，肠黏膜通透性增加，肠黏膜屏障的完整性遭到破坏，肠道细菌移位，内毒素进入循环系统，从而引起多器官的功能衰竭。SAP肠黏障功能损伤是由多种原因导致的，原因可分为缺血缺氧及缺血再灌注，炎性因子内毒素的刺激，免疫缺陷及菌群失调，肠黏膜营养障碍及肠动力缺乏［2］。

1　西医治疗

1.1改善肠黏膜缺血缺氧状态

SAP时肠黏膜处于缺血缺氧状态，黏膜屏障受到破坏，肠道屏障通透性增高。尚占民等［3］通过动物实验发现SAP时肠黏膜氧代谢障碍，且机体处于应激状态时肠组织的耗氧量增加，无氧代谢加强，肠黏膜酸中毒，pH值降低，增加了肠黏膜的通透性。陈建中等［4］通过动物实验证明SAP时肠血流量显著降低，并推断单纯缺血、缺氧再灌注损伤肠黏膜，可导致肠黏膜通透性增高，最终致细菌移位。

早期肠内营养（enteral nutrition，EN）有助于增加肠黏膜灌注，纠正缺血缺氧状态及促进肠蠕动，能有效维持肠黏膜屏障功能完整性。而经空肠给药对胰腺的刺激小，可以保证胰腺休息，待胃肠功能有所恢复才能进行EN，其配方主要为要素配方或半要素配方［5］。谷氨酰胺为小肠黏膜、淋巴细胞的能量来源。钟欣等［6］通过对国际和国内4篇RCT研究的Meta分析论证了早期肠内、静脉使用谷氨酰胺能减少SAP的病死率，证实了谷氨酰胺保护肠屏障的有效性。另外，使用前列腺素E1、血小板活化因子拮抗剂等血管活性药物不仅可改善胰腺微循环，还可改善肠道黏膜血液循环，维持肠黏膜完整［7］。

1.2调节肠道菌群

引起继发感染的细菌主要来源于肠道，并以大肠埃希菌为主的G-杆菌为主。SAP时肠道菌群出现明显紊乱，同时伴随小肠动力明显下降，细菌过度繁殖，释放大量内毒素［8］。

运用微生态制剂可调节肠道菌群，使大肠杆菌数目减少，双歧杆菌数目增多，改善肠道屏障功能，从而提高机体免疫力，减少SAP的重大并发症的发生［9］。

预防性使用抗生素尚存在争议，但对胆源性胰腺炎或合并其他部位感染应考虑使用，临床常使用甲硝唑或喹诺酮类［5］。而喹诺酮类抗菌药主要针对革兰氏阴性菌菌群，给药期间形成耐药菌的情况很少，可将其用于预防或治疗胃肠道细菌感染［10］。

1.3防止炎症反应加重

杨军等［11］研究表明，肠黏膜功能障碍与炎症因子表达水平呈正相关性。肠道黏膜屏障失功能很可能加重炎症反应，相反，促炎因子的降低有利于SAP感染的控制。蔡阳等［12］通过动物实验研究证实，骨髓间质干细胞静脉移植与动员能通过细胞因子和调节蛋白抑制细胞凋亡、抗炎症反应，从而维持肠黏膜屏障完整性，有效减轻SAP肠黏膜损伤。张心灵等［13］发现通过强化胰岛素治疗可改善微循环，并抑制组织因子的水平，抑制血小板聚集和血管壁的炎性反应，发挥抗炎效应。

1.4促肠道免疫功能的改善

肠黏膜的营养70%来自于肠内营养物质。SAP时，由于长时间禁食，肠黏膜营养障碍，加上应激状态，机体分解代谢加强，大大增加了对营养物质的需求，导致肠黏膜营养障碍加重，肠黏膜免疫细胞能量供应障碍。Alverdy J等［14］通过动物实验发现肠道营养不良的大鼠肠道集合淋巴组织的功能显著下降。营养不良还可直接抑制机体T淋巴细胞的免疫功能，减弱肠黏膜的细胞免疫。

早期肠内营养可明显改善肠道免疫功能。谷胺酰氨、精氨酸等营养物质的缺乏导致了相关肠黏膜免疫细胞、生长、成熟障碍，可以抑制淋巴细胞增殖及巨噬细胞吞噬。动物实验也证实谷氨酰胺能改善免疫功能［15］。刘俊等［16］通过临床病例观察到，通过早期肠内营养患者营养状况指标如血清蛋白、清蛋白均上升，免疫状况指标如NK，IgG，CD3均升高。

另外，免疫调节剂也可调节肠道功能。SAP早期机体呈免疫过激状态，可酌情使用免疫抑制剂，以减少MODS发生，降低病死率。后期机体呈免疫抑制状态，可选用中成药等免疫增强剂进行免疫调节［7］。

2　中医治疗

SAP属中医“腹痛”“脾心痛”“胃心痛”等范畴。《素问·五常政大论》云：“少阳司天火气下临，肺气上从，心痛，胃脘痛，厥逆，膈不通。”SAP初期为气滞食伤或脾胃郁热，进展期为实热内蕴、邪正剧争、毒瘀互结，缓解期为脾胃虚损、气阴两虚。因其病情复杂，初期常气滞、血瘀、湿阻、热结、毒蕴兼夹或相互转化，后期正气虚弱、虚实夹杂、本虚标实。

SAP急性期的主要治法为理气祛湿、通里攻下、活血化瘀、清热解毒，活血、通里并举，清热、祛瘀兼用。缓解期常为健脾和胃，益气养阴。

2.1下法

常用于结胸里实期，此期主要以少阳阳明合病或阳明腑实为主证。据“六腑以通为用，以降为和”理论，SAP急性期时，腑气不通，肠道传导功能失常，通降失常，热实结于阳明，出现邪实热盛。汉代《伤寒杂病论》大柴胡汤证、厚朴三物汤证、大承气汤证等方反映了本证的特征。

大黄性味苦寒，主要功效为泻下攻积，清热泻火，凉血解毒，活血祛瘀。现代研究证实大黄能促进肠蠕动，排出肠内腐败物质和毒素，并改善胰腺微循环，增加组织灌流量，降低肠壁通透性、抑制炎症反应及胰酶活性，促进胃肠道新陈代谢的恢复。通过单味大黄及有效成分和复方的不同剂量，不同给药途径可实现改善肠黏膜微循环。肖都、董一飞等［17，18］通过空肠营养管注入生大黄煎液可有效预防肠衰竭。余雪红等［19］证明通过中药深部结肠灌肠可增加有效吸收面积，延长药液停留时间，促进肠道功能恢复。陈晶晶等［20］通过生大黄水胃管注入、高位灌肠配合芒硝袋外敷治疗有效。赵冬雨、邱智辉等［21，22］通过不同剂量的大黄煎液胃灌注或灌肠治疗，证实大剂量大黄制剂效果更佳。

2.2清法

SAP进展期常并发高热，多属热毒瘀结，壅滞不解，继而热盛肉腐，成痈成脓。唐文富等［23］使用仙方活命饮和桃红四物汤两方合用口服或者管喂治疗重症急性胰腺炎非感染性发热患者41例，有39例体温恢复正常，一般情况明显好转。

SAP进展期，常为气结里实，湿、热、瘀、毒搏结，治疗上清法常与下法同用。欧迎跃［24］使用经验方柴黄汤取汁胃管注入，取黄芩、黄连清热解毒，大黄泻下攻积，柴胡和解少阳、疏肝利胆之功效。治疗后腹痛体征明显缓解，淀粉酶、体温、白细胞计数降低。

李刚等［25］证实重症急性胰腺炎非感染性高热30例患者进行痰热清清注射液治疗后体温28例正常，一般情况明显好转。

2.3消法

瘀、毒贯穿于SAP整个病程的基本病机，治疗当重在解毒消瘀。清胰汤具有清热解毒，活血消瘀作用。临床研究表明，清胰汤治疗急性胰腺炎能明显减轻内毒素血症，防止肠道细菌移位。有研究表明大黄对IL2、IL6、IL8等细胞因子与内毒素有清除作用［26］。尹小青、孙明良等［27，28］证实清胰汤可促进肠蠕动，缓解中毒性肠麻痹，促进内毒素排泄，防治继发性感染。熊小兰等［29］用西药常规对症治疗，加用清胰汤胃管注入，可促进肠道功能恢复，减轻急性炎症反应综合征，促进胰腺修复。

血必净注射液成分为红花、赤芍、川芎、丹参、当归。研究表明，血必净注射液能阻止TNF-a，IL-6的释放，并增强单核细胞人白细胞DR抗原的表达，调节免疫功能，具有降低内毒素水平和改善人体免疫功能的双重药理作用［30］。

芒硝泻热通便、软坚散结，外治消疮痈肿痛，芒硝外敷全腹，可刺激大肠形成高渗盐溶液，肠内水分增加，扩张肠管，增加肠蠕动，促进排便，减少腹胀症状［31］。

2.4温法

所谓“寒邪之在中下二焦，非下则实不去，非温则寒不开。”《金匮要略》大黄附子汤具有温经散寒、通便止痛的功效，主要用于急性阑尾炎、急性肠梗阻、胆绞痛、慢性痢疾、尿毒症等疾病的治疗。但其作用机制尤其是分子水平的作用靶点尚不明确。大黄附子汤的成分有大黄素、乌头碱以及细辛醚等。路小光等［32］通过研究中药大黄附子汤对重症急性胰腺炎（SAP）大鼠细胞因子的影响，发现大黄附子汤通过下调TNF-α、IL-β和及IL-18等促炎细胞因子的释放，清除循环中已产生的炎性因子，打断SAP的“瀑布式”反应，平衡促炎和抗炎细胞因子，减轻了肠黏膜屏障损伤，阻止了SAP的发生、发展。刘立昌等［33］根据重症急性胰腺炎正邪演变规律，认为发病初期以气血败乱为主，急当益气回阳固脱为主，兼以通下。故以清胰汤加附子寒温并用，30例中有26例症状、体征全部消失。

2.5补法

SAP缓解期常为邪去正虚，气血两虚，脾胃虚弱。治宜健脾和胃，益气养阴。田影等［34］实验证明参芪扶正注射液可明显增加SAP大鼠冠脉血流量，促进侧支循环开放和心肌供氧能力的改善，有抑制因缺血缺氧诱导细胞凋亡的作用，并且对心肌具有明显保护作用。四君子汤具有补气健脾，平补脾胃的功能。阮仕荣等［35］通过动物实验证实，四君子汤能改善脾虚症状，促进胃肠细胞形态结构恢复，有效保护肠黏膜的吸收、屏障作用。顾群浩等［36］研究表明，肠外营养加用大黄四君子汤内服后，大鼠肠黏膜、绒毛厚度及隐窝深度明显改善，肝脏、脾脏、肠系膜淋巴结细菌培养阳性率明显降低，证实了大黄四君子汤对发生SAP时的肠黏膜屏障有保护作用。龚翰林等［37］运用脾主升清理论治疗SAP，为补法在SAP早期维持肠黏膜功能的应用提供了理论依据。

3　总结

虽然SAP肠黏膜屏障障碍的西医治疗在早期肠内营养、调节肠道菌群、肠道营养、免疫功能等方面已取得部分进展，但其具体机制尚处于探索阶段。中医治疗，常是几法合用，通里、攻下并举，祛瘀、清热兼用，采用单味中药或配伍使用，配合西医多靶点、多途径综合治疗，对阻止SAP的发生、发展有明显优势。从医疗发展、治疗效果来看，中西医结合治疗SAP的肠黏膜功能障碍具有广阔的前景。

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