非编码RNA靶向治疗神经胶质瘤研究进展

郝萱语，李方方，王萍(中国医科大学，沈阳110000)

非编码RNA靶向治疗神经胶质瘤研究进展

郝萱语，李方方，王萍
(中国医科大学，沈阳110000)

摘要:神经胶质瘤临床常用的治疗方法效果较差，基因靶向治疗是一种新兴的治疗方法。其中，以microRNAs ( miRNAs)、长链非编码RNA( lncRNAs)等非编码RNA为治疗靶点的治疗已成为神经胶质瘤的研究热点。miRNA-21、miRNA-15b、miRNA-124、lncRNAs、小干扰RNA、Piwi相互作用RNA等可抑制胶质瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡，提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，降低肿瘤细胞的侵袭能力。

关键词:神经胶质瘤;靶向治疗;非编码核糖核酸;微小核糖核酸

神经胶质瘤是最常见的中枢神经系统原发性肿瘤，恶性程度高、预后差、病死率高，胶质瘤细胞呈侵袭性生长，目前临床治疗效果均不佳［1］。基因靶向治疗是一种新兴的治疗方法，其中非编码RNA靶向治疗神经胶质瘤效果较好。非编码RNA是一种调节因子，参与机体胚胎发育、炎症、物质代谢和药物反应性等过程。研究发现，其在肿瘤的发生、发展、转移、凋亡中起重要作用。非编码RNA根据长度可分为19～25 nt的短链非编码RNA［miRNA、小干扰RNA( siRNA)、Piwi相互作用RNA( piRNA)］和约200 nt的长链非编码RNA( lncRNAs)［2］。现将以miRNAs、lncRNAs等非编码RNA在神经胶质瘤靶向治疗中的研究进展综述如下。

1　 miRNAs

miRNAs定位于癌基因相关区域［3］，研究发现其可能在肿瘤发生、发展中起重要作用。miRNA-326、miRNA-21，miRNA-34a、miRNA-26a等可通过Notch、PI3K/AKT、MAPK等信号通路和PTEN、C-myc等转录因子作用于下游靶基因和(或)靶蛋白，调控癌基因或肿瘤抑制基因的表达，影响胶质瘤干细胞的细胞周期、凋亡数目及细胞增殖分化，最终抑制胶质瘤细胞的增殖及自我更新［4］。Blower等［5］发现，沉默胶质瘤组织中let-7i基因、miR-16、miR-21的表达可增强肿瘤细胞的药物敏感性。

1.1 miRNA-21 miRNA-21是一种抗凋亡因子［6］，可抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞增殖。其可通过EGFR/Akt信号通路影响胶质瘤细胞的增殖［7，8］，调节肿瘤细胞对化疗药物的敏感性、耐药性。胶质瘤细胞系U87中高表达的miRNA-21能协同替莫唑胺促进细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的耐药性［9］。因此，以miRNA-21为靶点进行靶向治疗很可能成为治疗胶质瘤的有效手段。

1.2 miRNA-15b miRNA-15b可与位于3'UTR区域的CCND1、CCNE1基因结合，影响肿瘤细胞周期。Xia等［10］研究发现，胶质瘤细胞系中存在miRNA-15b的高表达，miRNA-15b可使U87细胞中处于G0/G1期细胞比例升高，S期比例降低。miRNA-15b可作用于细胞周期蛋白D1和细胞周期蛋白E1，影响细胞周期，说明miRNA-15b可靶向作用于细胞周期相关调节分子，抑制胶质瘤细胞增殖［10］。另有研究发现，miRNA-15b可通过导致细胞外信号调节激酶—细胞信号调节蛋白激酶( MEK-ERK)信号通路失活，影响神经胶质瘤细胞的侵袭能力，阻碍新生血管形成［11］。

1.3 miRNA-124研究发现，间变型星形细胞瘤和胶质母细胞瘤中miRNA-124的表达水平明显降低。进一步研究发现其可通过介导细胞周期蛋白依赖激酶6影响胶质母细胞瘤细胞的增殖与分化［12］。高表达的miRNA-124可抑制转录激活因子3信号通路，逆转胶质瘤干细胞介导的T细胞免疫抑制作用。动物实验也表明，转染miRNA-124可导致神经胶质瘤的局部微环境免疫反应增强［13］。

1.4其他miRNAs目前发现的胶质细胞瘤相关miRNAs有miRNA- 451、miRNA-106a、miRNA-101、

miRNA221/222等，均可作为潜在的治疗靶点。

2　 lncRNAs

研究发现，lncRNAs具有以下调控作用:表观遗传学调控、选择性剪切调控、转录前与转录后调控、竞争结合位点［14］，可调控中枢神经系统中的细胞分化、突触可塑性等［15］。近年研究较多的lncRNAs主要有母系表达基因3( MEG3)、H19、结直肠肿瘤差别表达基因( cCRNDE)等。

2.1 MEG3 MEG3是第一个被发现有肿瘤抑制功能的lncRNA，多种脑组织中均可见其表达，高表达于垂体中［16］。研究发现，一些脑肿瘤中不存在MEG3的表达，提示其可能抑制肿瘤细胞生长。研究发现，上调MEG3的表达水平能抑制胶质瘤细胞的增殖、促进细胞凋亡［17］，下调MEG3的表达水平可降低p53的活性［18］。

2.2 H19 H19基因是最早被发现的lncRNA之一，具有促进肿瘤发生、抑制肿瘤转移的双重功能。研究发现，H19的表达水平与胶质瘤的分化程度有关，高分化组织中H19的表达水平明显高于低分化组织［19］。H19可通过调节miRNA-675及非典型钙黏蛋白CHD13的表达水平调节脑胶质瘤细胞的侵袭性，还可调节转录因子神经胶质瘤致病基因1 ( GLI1)活性，而GLI1是星型胶质细胞瘤增殖过程中的关键信号蛋白之一［20］。以上研究提示，H19可神经调节胶质瘤的细胞增殖及侵袭，可作为潜在靶点应用于胶质瘤的靶向治疗。

2.3 cCRNDE cCRNDE高表达于神经胶质瘤组织中，且其表达水平与胶质瘤恶性程度呈正相关。研究发现，CRNDE与表皮生长因子受体基因的扩增密切相关，但目前二者在神经胶质细胞分化中的机制尚不明确。抑制CRNDE的表达水平可抑制细胞增殖，诱导细胞周期G0/G1阻滞、诱导细胞凋亡，降低细胞侵袭能力。CRNDE可作用于多条信号通路中，还可通过调节miRNA的表达水平影响细胞的增殖、迁移及侵袭。

3　 siRNA

siRNA可特异性抑制靶基因的表达［21］。研究发现，siRNA可介导哺乳动物细胞DNA甲基化和组蛋白修饰，导致转录基因沉默［22］。由siRNA研究发展而来的RNA干扰技术，是目前已证实的有效肿瘤靶向治疗方法。Fan等［23］采用RNA干扰技术抑制δ表皮生长因子受体的表达，发现胶质瘤细胞的凋亡率增加，细胞周期停滞在G2/M期。研究发现，通过siRNA抑制RUNT相关转录因子2和半乳糖凝集素3的表达可明显抑制胶质瘤细胞U251的增殖，诱导细胞凋亡［24］。Hatano等［24］研究发现，利用siRNA抑制XIAP作用可明显逆转U251细胞对神经酰胺药物的耐药性。

4　 piRNA

Jia等［31］研究发现，piRNA-651高表达于胃癌组织中，抑制piRNA-651的表达可抑制胃癌细胞增殖。此外，在结肠癌、肺癌、乳腺癌中也存在piRNA-651的高表达。piRNA-49322在宫颈癌细胞中对转座子的抑制中起重要作用［33］。研究发现，piRNA-piwi通路在肿瘤干细胞中高表达，具有抑制凋亡通路、提高耐药性、扰乱miRNA系统、维持肿瘤干细胞的干性与过度甲基化的作用。虽然，临床现在对piRNA在癌症发生、发展中的作用机制尚未完全明确，但是其在许多肿瘤中的高表达提示其作为包括胶质瘤在内的肿瘤治疗靶点的潜在价值。

综上所述，miRNAs、lncRNAs等非编码RNA为治疗靶点的靶向治疗具有安全性好、疗效显著、细胞毒性低等优点。但临床尚需进一步阐明神经胶质瘤的发病机制，寻找有效靶点，筛选特异性靶向性载体，优化给药途径，延长药物体内作用时间等。

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收稿日期:( 2015-01-22)

文章编号:1002-266X( 2015) 30-0092-03

文献标志码:A

中图分类号:R966

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.30.041