慢性肾脏病患者肾功能动态评估的临床意义

向海燕 综述 章海涛 审校



·肾脏病基础·

慢性肾脏病患者肾功能动态评估的临床意义

向海燕 综述 章海涛 审校

慢性肾脏病(CKD)的进展与患者年龄、种族、性别、肾脏病的病因、基线肾功能、急性肾损伤发作等因素有关。CKD估算的肾小球滤过率下降不完全呈线性关系，短期肾功能的快速进展有可能会影响患者预后。肾功能动态变化或许比单纯CKD分期能更好地评估CKD进展，更科学地对CKD患者进行管理。

慢性肾脏病 估算的肾小球滤过率 预后

慢性肾脏病(CKD)发病率高，预后差,花费高，目前CKD的诊断与评估强调肾小球滤过率(GFR)和蛋白尿水平[1]。CKD患者肾功能在一定时间内变化多样，部分CKD 3～5 期患者能长期保持肾功能稳定，而部分CKD 1～2 期的患者可能很快进入终末期肾病(ESRD)，有部分肾功能长期稳定的中老年CKD患者在发展至ESRD之前即有可能死亡[2]。因此，肾功能在一定时间内的动态变化对于评估CKD进展与预后意义重大，有学者提出“肾功能变化轨迹”可能较单纯CKD分期更好地评估CKD进展与预后[3]。本文对肾功能动态变化在CKD管理中的意义进行综述，以期有助于更科学、全面地管理CKD患者。

肾功能动态变化的评估方法

肾功能的动态变化为患者在一定时间内肾功能的变化情况，在一定的随访时间内有可能变化多样。评估肾功能的动态变化需要计算每个随访点的GFR，常见的几种GFR测定方法包括：菊粉清除率、放射性核素标志物清除率、血清肌酐(SCr)清除率、胱抑素C清除率。由于这些GFR检测方法复杂，目前多采用eGFR估算的方程，如Cockcrofl-Gaut方程，MDRD方程和CKD-EPI方程[4]。2009年，CKD流行病学合作研究(CKD-EPI)从8 254例西方人群的基线数据中开发了CKD-EPI方程。与改良的MDRD方程相比，其偏差小，精确度更高，对于GFR超过60 ml/(min·1.73m2)的患者更加精确[5]。大多研究认为胱抑素C清除率优于SCr预测方程，尤其在评价早期肾功能损伤方面，但胱抑素C能否完全替代SCr迄今尚无定论。各种评估肾脏GFR的方法均存在一定局限性，需要进一步的探索和改进，并要密切结合临床对各种GFR评估结果进行分析，我们应注重动态分析患者的肾功能和eGFR值的变化，为临床提高更可靠的肾功能评估和诊断依据。

有的文献中使用的最小二乘法估算各个随访点eGFR变化斜率。在MDRD研究和非裔美国人肾脏病和高血压(AASK)研究中，使用SCr估算GFR斜率为基础的方法低估了碘酞酸盐检测的GFR。然而，两者在预测患者终点事件上是一致的。除了随时间的肾功能的绝对变化，Clark等[6]用eGFR的年变化率来描述肾功能变化轨迹。计算eGFR的年变化率的方法是患者的初始可用eGFR和最新可用的eGFR除以年为单位的观察时间。这种方法与应用eGFR绝对变化来评估CKD的进展与预后，临床意义还有待进一步验证。还有学者采用 eGFR下降率来进行评估，计算方法为(最近eGFR-初次eGFR)/初次eGFR×100%[7]。这种计算方法考虑到了随访前次肾功能对eGFR下降的影响，可能比eGFR的绝对下降和年下降率评估肾功能动态变化会更严谨。

肾功能动态变化轨迹的模式

CKD患者肾功能在一定时间内的变化多样，有的保持稳定，有的缓慢下降，有的快速下降。我们评估肾功能变化轨迹时，需要注意：肾功能是否随着时间呈直线下降？肾功能多久能保持稳定？哪种患者eGFR能够回升？短期肾功能快速下降对疾病进展有何影响？病程中出现急性肾损伤(AKI)对长期肾功能变化有何影响？

既往的部分研究显示，CKD患者eGFR下降不完全呈线性关系[8]，不同种群、病因进展速度存在差异[9]，有些患者即使是在CKD 4～5期也可长期保持稳定。Levin等[10]研究发现在CKD 4～5期人群中经过2年的随访，37%的患者的肾功能可以保持稳定。在MDRD研究中，有15%患者的eGFR有所回升[11]。O′Hare等[12]回顾性分析了一组透析患者在透析前两年的肾功能变化情况，发现62.8%的患者呈缓慢下降，eGFR年平均下降率为7.7 ml/(min·1.73m2)；24.6%的患者快速下降，eGFR年平均下降16.3 ml/(min·1.73m2)；9.3%的患者急剧下降，eGFR年平均下降32.3 ml/(min·1.73m2)；还有3.1%患者的肾功能在6个月内从eGRF>60 ml/(min·1.73m2)到需要维持性血液透析。

肾功能动态变化轨迹的影响因素

目前关于肾功能的变化轨迹及模式的文献很少，CKD进展的高危因素均会影响肾功能的动态变化，常见影响因素如下。

年龄 Lindeman等[13]报道，菊粉或肌酐清除率下降速度随着年龄的增大而增加。但是，O′Hare等[14]研究了11 290例患者,平均eGFR为17.7 ml/(min·1.73m2)，随着患者年龄的增加肾功能下降速率会减慢,65～74岁、75～84岁和>85岁，eGFR每年下降速率分别为3.4 ml/(min·1.73m2)、1.9 ml/(min·1.73m2)和1.3 ml/(min·1.73m2)，该研究与Lindeman等[13]结果的差异，可能在部分患者是由于近期更积极的降血压导致eGFR下降。此外，随着年龄增长患者肌肉质量下降，以及eGFR下降速率较快部分患者可能已经死亡，这都有可能导致这种差异。

种族 Peralta等[15]在最近的一项研究中发现，从正常的肾功能阶段开始，黑人比白人肾功能下降速度更快。然而，Barbour等[16]的荟萃分析没有发现在CKD人群中黑人与白人的肾功能下降速度有差异，但是在两个族群中，低收入和高血压人群会更快地发展到ESRD。黑人蛋白尿的发生率高有可能使其肾功能进展更快，但是经蛋白尿、eGFR、高血压、糖尿病及家庭收入、教育状况校正后，黑人和白人发展到ESRD的速度没有差异。

蛋白尿 蛋白尿可能是最重要的预测肾脏疾病进展的指标，蛋白尿是肾功能下降的独立危险因素。较高的蛋白尿水平和较低的基线GFR预示肾功能更迅速下降。CKD3期的患者如果没有蛋白尿，肾功能下降比CKD 1～2期有蛋白尿的患者更慢[17]。一项关于日本人群的研究，随访了10年，发现蛋白尿患者肾功能下降速度是无蛋白尿患者的两倍[18]。

高血压 许多研究试图证实在CKD高危人群中，更积极地控制血压可减缓肾脏疾病进展。如AASK研究在黑人中积极的血压控制延缓肾功能恶化。对于部分人群，过于积极的控制血压对肾功能的影响还有待进一步研究[19]。另一方面，对于存在蛋白尿的患者，积极降低血压可减缓肾脏病进展。Jafar等[20]总结了11个使用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)治疗的非糖尿病患者随机对照试验，在24h尿蛋白定量>1g/24h的患者，发现积极的血压控制，以收缩压110～129 mmHg为宜，而低于110 mmHg的收缩压有导致肾脏疾病快速进展的风险。

血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)治疗 在2型糖尿病和临床糖尿病肾病患者，ARB具有独立于降压以外的延缓肾功能的作用[21]，在科素亚肾脏保护(RENAAL)研究中，使用氯沙坦治疗可减缓肾功能下降速度，患者eGFR年下降率从5.2 ml/(min·1.73m2)减缓到4.4 ml/(min·1.73m2)[22]。蛋白尿是肾功能下降的独立危险因素，ACEI/ARB可减少蛋白尿，从而延缓患者肾功能的进展。许多研究已经证实，使用ACEI/ARB治疗早期有可能加速eGFR下降，同时蛋白尿也下降。在RENAAL研究中，经治疗在最初3个月内eGFR下降较快的患者，会在长期的治疗中获益，肾功能下降速度会减缓[23]。如果检测肾功能下降速度，在治疗3个月后检测的结果会比在3个月内检测eGRF下降速度明显减缓。因此，我们在评估肾功能动态变化及其对预后的影响时，需考虑随访时间间隔。

血糖 糖尿病是导致ESRD的重要病因，早期干预、良好的血糖控制可延缓肾脏疾病进展，强化血糖治疗可明显减少糖尿病患者尿微量白蛋白和临床糖尿病肾病的风险。在糖尿病肾病早期，血糖控制对糖尿病肾病的进展有重要作用。更好的血糖控制可减缓肾功能的下降，并且可减少肾脏替代治疗的风险[24]。

急性肾损伤(AKI) 住院患者发生AKI与更快速肾功能下降有关，并且有发展至ESRD的风险。特别是本身存在CKD患者或AKI需要肾脏替代治疗的患者。Ishani等[25]发现，心脏手术后SCr升高的程度与AKI发作后肾功能减退的速度有关，老年患者或CKD基础上发生AKI的患者eGFR的下降会较其他患者快。CKD患者在肾脏替代治疗之前可能经常发生AKI。O′Hare等[12]研究发现，在开始透析前，发生AKI或肾功能急剧下降的患者预后较差。AKI发作后开始长期透析患者在透析前通常eGFR水平较高，而这部分患者的死亡率较高。这可以部分解释在透析开始时eGFR较高的患者为何在透析后有较高的死亡率。迄今对AKI的研究都是住院患者相关的AKI。门诊患者也有较高的AKI发生率，以至于很多患者很快进入长期透析治疗。

其他 男性比女性肾功能的下降速度更快[26]，低蛋白饮食可以延缓肾脏疾病进展，但是对于中晚期患者CKD，在短期和长期的研究结果表明低蛋白或极低蛋白饮食，可能导致营养不良等副作用[27]。吸烟对肾功能也有影响，吸烟患者eGFR下降更快，发生ESRD的风险高出非吸烟者3～4倍[28]，戒烟可降低这种风险。一些小样本的观察性研究和动物模型研究表明碳酸氢钠治疗可以纠正酸中毒，减少蛋白质分解代谢，在病程早期减缓肾功能减退，甚至是没有代谢性酸中毒的患者也能受益[29]。

肾功能动态变化轨迹的临床意义

肾功能变化轨迹对CKD管理非常重要。患者肾功能以较慢的速度[<3 ml/(min·1.73m2)/年]下降，可能无需密切的随访。另一方面，几乎有一半的患者在开始透析前1年内肾功能呈非线性的下降[30]。

许多研究都试图建立预测模型来确定哪些患者有肾功能进展的风险。这些模型使用的一些因素包括了前述的影响因素，一部分研究是在特定的研究人群中进行的。一些研究试图明确哪些CKD 3～5期患者在需要行肾脏替代治疗之前可能死亡。Demoulin等[31]研究了386例CKD 4期患者，发现80岁后死亡的风险明显超过ESRD的风险。Levin等[10]研究了CKD 4期患者，平均每年eGFR下降速度为2.65 ml/(min·1.73m2)/年，平均随访31个月，如果患者eGFR每年下降>5 ml/(min·1.73m2)，有76%的患者需要肾脏替代治疗治疗。Conway等[32]对>75岁的CKD 4期的人群研究发现，只有那些eGFR下降>4 ml/(min·1.73m2)/年的患者需要接受肾脏替代治疗。

肾功能的变化轨迹有可能影响预后，近期有学者提出“小幅度eGFR降低”(2年间eGFR降低30%)可作为CKD进程的终点事件。这项由全球CKD预后联合会开展的研究表明，如果2年内eGFR下降30%，则预示着接下来2～3年内发生ESRD的风险增加4～5倍[33-35]。

有关于肾功能的轨迹还有许多需要研究的问题，包括：基线肾功能对肾功能下降速度的影响；反复于门诊或住院AKI发作的患者，能有多长时间可以保持肾功能的相对稳定？我们是否可以建立模型来预测肾功能进展，以确定哪些患者存在需要肾脏替代治疗或者死亡的风险？这些都需要我们在临床实践中进一步的进行观察与研究。

小结：患者的年龄、种族、性别、肾脏疾病的病因、基线肾功能、AKI发作等因素均可影响CKD的进展速度。短期肾功能的快速下降有可能会影响患者预后。观察肾功能的动态变化有助于医师判断哪些患者有可能需要近期加强随访，哪些患者很快需要行肾脏替代治疗。在临床实践中，医师不但要关注目前患者的肾功能状态，还需关注患者的肾功能动态变化情况，对CKD患者进行全面科学的评估与管理。

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(本文编辑 莫 非 书 实)

Evaluation of renal function dynamic changes in patients with chronic kidney disease

XIANGHaiyan,ZHANGHaitao

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

Progression of chronic kidney disease (CKD) is associated with the patient’s age, race, sex, cause of kidney disease, baseline renal function, acute kidney injury and other factors, many patients with CKD have a nonlinear eGFR trajectory. Rapid decline in kidney function in the short-term may affect the disease progression. Renal function trajectory is more important than CKD stage for managing patients with CKD.

chronic kidney disease eGFR disease progression

南京大学医学院附属金陵医院(南京军区南京总医院)肾脏科 博士研究生(向海燕)，国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)

2015-01-21