脑卒中后抑郁的治疗

袁勇贵 岳莹莹

脑卒中后抑郁的治疗

袁勇贵 岳莹莹

脑卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)是脑卒中后常见精神疾病之一,约有1/3的脑卒中患者在其后不同阶段罹患PSD[1]。PSD极大影响脑卒中患者神经功能恢复,增加致残率、病死率,降低患者生活质量,给家庭和社会带来沉重负担[2]。目前对于PSD的治疗尚无定论,较多学者认为及时合理的抗抑郁治疗不仅有助于患者精神症状的恢复,对其神经功能康复也有积极影响,改善其长期预后。因此对PSD进行早期积极治疗无疑是非常重要的。

1 药物治疗

1.1 不同抗抑郁剂对PSD的疗效 对于确诊的PSD患者首选抗抑郁剂治疗,已获得普遍认可。三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressants,TCAs)尽管已证实对PSD有效,但因其自身的不良反应,目前在临床已很少使用。现已有小样本的临床对照研究显示选择性5羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRIs),5-HT和去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂(SNRI)、NE和特异性5-HT抗抑郁药物(NaSSA)均能有效治疗PSD。

1.1.1 SSRIs:SSRIs是20世纪80年代开发并逐步用于临床的一类新型抗抑郁剂。临床常用的有氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、氟伏沙明(fluvoxamine)和西酞普兰(citalopram)。这类药物选择性抑制突触前膜对5-HT的再摄取,对NE影响很小,几乎不影响多巴胺(DA)的回收。其中帕罗西汀、氟伏沙明有轻度的抗胆碱能作用。

(1)氟西汀:其半衰期较长,活性代谢产物的半衰期可达7～15 d。在强迫症、贪食症及减肥的治疗中,服用剂量相对较大。对肝脏CYP2D6酶抑制作用较强,与其他有关药物合用时应注意配伍禁忌。短期(3月)治疗的双盲对照研究发现4周时氟西汀和安慰剂疗效相当,但氟西汀较安慰剂有预防复发的作用[3]。另一大样本(290例脑卒中患者)的临床研究发现,在相似的脑卒中程度下,PSD较非PSD患者的日常生活能力显著下降,且表现出更严重的残疾程度,对于PSD患者主要采用氟西汀抗抑郁治疗,结果显示抗抑郁剂治疗后抑郁症状改善,且无明显不良反应[4]。Yi等[5]通过对10个生物医学数据库进行检索后,纳入11项共600例患者的氟西汀随机对照试验进行Meta分析,结果显示氟西汀疗效优于安慰剂,9项研究发现氟西汀可显著减轻抑郁症状,且呈现时间依赖效应,而无明显不良反应,但未发现对神经功能和日常生活能力的恢复有益。

(2)西酞普兰:我们实验组通过制作PSD的动物模型并给予西酞普兰抗抑郁治疗研究发现,西酞普兰促进大鼠海马齿状回5-HT受体基因和蛋白的表达,继而促进海马神经再生,揭示该作用可能为西酞普兰抗抑郁的分子机制[6]。2项关于西酞普兰的Meta分析研究结果相悖,王刚平[7]对6项研究进行的Meta分析发现西酞普兰与对照药物疗效相当,而阳中明等[8]则发现西酞普兰的抗抑郁效应显著优于其他抗抑郁剂。

(3)舍曲林:因其心脏不良反应较小,因此适用于伴发躯体疾病等多种类型的抑郁症患者。Spalletta等[9]对20例中重度的PSD患者进行50～100 mg的舍曲林治疗,在不同时间点进行随访研究发现舍曲林可有效缓解抑郁症状,此外还发现长期(56 d)的舍曲林使用对患者的总体认知功能和神经功能恢复均起到积极作用。

(4)帕罗西汀:有较好的抗抑郁和抗焦虑作用,故对焦虑症状明显的患者可考虑使用该抗抑郁剂治疗。在PSD研究中,Horvath等[10]进行的开放式临床多中心的26周帕罗西汀随访治疗发现其可显著改善患者的抑郁症状。8周时显效率达93.1%,临床状态(临床总体印象量表)改善率达92.8%,简易智力状态分数显著提高。该大样本(788例PSD患者)的临床研究充分显示帕罗西汀可有效改善患者的情绪、认知、神经功能和生活质量。

1.1.2 SNRI:包括文拉法辛(venlafaxine)和度洛西汀(duloxetine)。文拉法辛常用剂量为75～225 g/d,常见不良反应有恶心、呕吐、口干、食欲减退、便秘、失眠、头昏等;个别患者有血压升高,用文拉法辛治疗PSD时,需注意监测血压。Kucukalic等[11]对30例PSD患者进行3月文拉法辛治疗发现治疗组患者抑郁症状显著改善,且无难以忍受的不良反应发生。2002年Smith等[12]纳入32个随机对照研究的Meta分析发现文拉法辛较SSRIs更有效。

1.2 抗抑郁剂疗程 关于抗抑郁剂治疗的时效性存在争议。Fruehwald等[3]在1项随访研究中发现,脑卒中后服用3月氟西汀的PSD患者18月时的情绪改善及功能恢复状况甚为明显,而早期服药时则与对照组无明显差异。该研究结果提示,早期服药的效果可能为多种临床因素所掩盖,PSD是否需要像抑郁症一样进行急性期、巩固期和维持期足疗程治疗,仍需进一步研究证实。

2 非药物治疗

2.1 心理治疗 由于PSD的发生是生物、心理、社会等多因素综合作用的结果,因此心理治疗在PSD的治疗中亦很重要。治疗方法主要包括认知行为治疗(CBT),且需较长治疗疗程。PSD患者在控制行为的自我强化反馈过程中倾向于消极判断,并对负性结果有偏向反馈,从而导致患者出现相应的消极预期。CBT就是在帮助患者纠正这些错误认知方式的基础上给予一系列矫正技术。虽然CBT在PSD中的研究较少,且有些研究并未发现其对PSD治疗有效[13]。但Broomfield等[14]研究显示通过对脑卒中患者抑郁易感性分析后相信针对患者的特定情况采用不同治疗技术(动机访谈、悲伤辨别、选择性优化补偿、认知缺陷改变和执行技能培训)的个体化CBT治疗将对PSD患者产生重要影响。

2.2 重复经颅磁刺激治疗(rTMS) 该疗法具有非侵入性、无痛性和安全性特点,是抗抑郁治疗的一种新手段,对于抗抑郁剂无效的患者可尝试该治疗方法。Jorge等[15]通过随机平行的双盲研究探讨其对难治性PSD患者的疗效及安全性,中断抗抑郁药后,患者随机接受了左前额叶的10次真、假rTMS刺激,发现真刺激组抑郁症状显著改善,且疗效不受患者的年龄、脑卒中的类型和位置、刺激部位与前额皮质距离的影响,而且对患者认知功能无影响。

2.3 电休克(ECT)治疗 随着无抽搐ECT治疗的出现,这一疗法在临床上应用日益广泛。对具有严重自杀念头、对药物不能耐受和难治性PSD患者可选用ECT。但ECT治疗常导致或加重认知功能障碍,故不作为PSD的首选治疗。Currier等[16]对20例患者进行ECT治疗发现19例患者抑郁症状得到明显改善,5例患者出现了ECT相关并发症,7例患者出现复发,且发现复发多发生于ECT治疗4月后。

2.4 其他 聂荣容等[17]通过针灸调肝固本法对123例PSD患者进行研究发现,针灸组和针药组在提高Barthel指数、减少中医脾胃症候评分、减少TESS不良反应评分方面优于单纯药物组。提出针灸调肝固本法抗抑郁疗效肯定,安全性高。

由此可知,氟西汀、西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀、文拉法辛等均能有效治疗PSD,但尚缺乏大样本临床病例对照研究对各种抗抑剂进行疗效和不良反应的比较,尚无法实现指导临床如何针对不同患者优选药物和个体化治疗,以达到疗效的最佳、不良反应的安全可控和经济效益的平衡。

3 预防性治疗

虽然PSD具有很高的发生率,但针对脑卒中患者是否需要预防性用药一直存在争议。Robinson等[18]对脑卒中患者预防应用艾司西酞普兰和问题解决治疗方法观察对PSD的预防作用,发现药物和心理治疗组均可有效降低12月时PSD发生率,但对患者采用意向性治疗保守分析方法并未发现问题解决办法较安慰剂有效。预防性服用盐酸舍曲林的患者与服用安慰剂患者相比,心血管并发症二次住院率显著降低,具有抗血小板聚集和血管内皮保护功能,该药对有冠状动脉粥样硬化性心脏病等其他血管危险因素伴脑卒中的患者可能有额外裨益[19]。长期随访发现,在脑卒中后的前6月开始用去甲替林或者氟西汀抗抑郁治疗,可提高抑郁患者或者非抑郁患者的存活率[20-21]。米氮平预防性治疗的研究也证实对于缺血性脑卒中患者,进行抗抑郁剂的积极干预可显著减少PSD发生[22]。抗抑郁剂治疗除了具有抗抑郁作用外,还具有促进认知和神经功能恢复的作用。动物实验研究发现,在卒中早期恢复阶段,大脑皮层和海马区神经营养因子表达增高促使突触发生和轴突萌芽均显著增加,对脑卒中康复治疗有益[2]。以上这些研究均表明抗抑郁药预防干预的时机至关重要,早期治疗使患者获益。

然而荟萃分析研究的结果则互相矛盾,Chen等[23]的荟萃分析显示,抗抑郁药显著减少抑郁发生,尤其对缺血性脑卒中患者;而Hackett等[24]的荟萃分析提示,无证据显示抗抑郁剂可预防PSD,相反却增加了不良事件的发生风险,进而指出抗抑郁剂不应用于预防PSD。此外,有关脑卒中后康复锻炼的Meta分析显示脑卒中后亚急性及慢性期的锻炼可预防抑郁症状的发生,但是该预防效应随着锻炼的停止而消失[25]。

总之,PSD作为脑卒中后常见的情感障碍,必须重视其对脑卒中患者以及家庭、社会的负性影响。急切需要抗抑郁剂治疗和预防性治疗PSD的前瞻性大样本临床病例对照研究,获得可靠的研究数据,促进脑卒中患者神经功能的康复,这也是脑卒中单元建设的重要组成部分,有着重要的临床意义和价值。

[1] Hackett ML, Yapa C, Parag V, et al. Frequency of depression after stroke: a systematic review of observational studies[J]. Stroke, 2005, 36(6):1330-1340.

[2] Loubinoux I, Kronenberg G, Endres M, et al. Post-stroke depression: mechanisms, translation and therapy[J]. J Cell Mol Med, 2012, 16(9):1961-1969.

[3] Fruehwald S, Gatterbauer E, Rehak P, et al. Early fluoxetine treatment of post-stroke depression--a three-month double-blind placebo-controlled study with an open-label long-term follow up[J]. J Neurol, 2003, 250(3):347-351.

[4] Paolucci S, Antonucci G, Grasso MG, et al. Post-stroke depression, antidepressant treatment and rehabilitation results. A case-control study [J]. Cerebrovasc Dis, 2001, 12(3):264-271.

[5] Yi ZM, Liu F, Zhai SD. Fluoxetine for the prophylaxis of poststroke depression in patients with stroke: a meta-analysis[J]. Int J Clin Pract, 2010, 64(9):1310-1317.

[6] 王少华,张志珺,郭怡菁,等. 西酞普兰对脑卒中后抑郁大鼠海马齿状回5-羟色胺1A受体表达的影响[J]. 中国神经精神疾病杂志, 2007, 33(8):463-466.

[7] 王刚平. 西酞普兰治疗脑卒中后抑郁对照研究的Meta分析[J]. 临床心身疾病杂志, 2008, 14(1):18-22.

[8] 阳中明,蔡昌群. 西酞普兰治疗脑卒中后抑郁对照研究的Meta分析[J]. 四川精神卫生, 2009, 22(1): 1-4.

[9] Spalletta G,Caltagirone C. Sertraline treatment of post-stroke major depression: an open study in patients with moderate to severe symptoms[J]. Funct Neurol, 2003, 18(4):227-232.

[10]Horvath S, Karanyi Z, Harcos P, et al. Clinical effectiveness and safety of paroxetine in post-stroke depression: results from a phase 4, open label, multicenter clinical trial with 26 weeks of follow-up[J]. Orv Hetil, 2006, 147(50):2397-2404.

[11]Kucukalic A, Bravo-Mehmedbasic A, Kulenovic AD, et al. Venlafaxine efficacy and tolerability in the treatment of post-stroke depression[J]. PsychiatrDanub, 2007, 19(1/2):56-60.

[12]Smith D, Dempster C, Glanville J, et al. Efficacy and tolerability of venlafaxine compared with selective serotonin reuptake inhibitors and other antidepressants: a meta-analysis[J]. Br J Psychiatry, 2002, 180(5):396-404.

[13]Lincoln NB, Flannaghan T. Cognitive behavioral psychotherapy for depression following stroke: A Randomized Controlled Trial[J]. Stroke, 2002, 34(1):111-115.

[14]Broomfield NM, Laidlaw K, Hickabottom E, et al. Post-stroke depression: the case for augmented, individually tailored cognitive behavioural therapy[J].Clin Psychol Psychother, 2011, 18(3):202-217.

[15]Jorge RE, Robinson RG, Tateno A, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation as treatment of poststroke depression: a preliminary study[J]. Biol Psychiatry, 2004, 55(4):398-405.

[16]Currier MB, Murray GB, Welch CC. Electroconvulsive therapy for post-stroke depressed geriatric patients[J]. J Neuropsychiatry Clin Neurosci, 1992, 4(2):140-144.

[17]聂荣容,黄春华. 针灸治疗脑卒中后抑郁症疗效与安全性评价[J]. 中国针灸, 2013, 33(6): 460.

[18]Robinson RG, Jorge RE, Moser DJ, et al. Escitalopram and problem-solving therapy for prevention of poststroke depression: a randomized controlled trial[J]. JAMA, 2008, 299(20):2391-2400.

[19]Rasmussen A, Lunde M, Poulsen DL, et al. A double-blind, placebo-controlled study of sertraline in the prevention of depression in stroke patients[J]. Psychosomatics, 2003, 44(3):216-221.

[20]Robinson RG, Schultz SK, Castillo C, et al. Nortriptyline versus fluoxetine in the treatment of depression and in short-term recovery after stroke: a placebo-controlled, double-blind study[J]. Am J Psychiatry, 2000, 157(3):351-359.

[21]Narushima K,Kosier JT, Robinson RG. Preventing poststroke depression: a 12-week double-blind randomized treatment trial and 21-month follow-up[J]. J Nerv Ment Dis, 2002, 190(5):296-303.

[22]Ween JE. Prophylactic mirtazapine may help to prevent post-stroke depression in people with good cognitive function[J]. Evid Based Ment Health, 2005, 8(3):74.

[23]Chen Y, Patel NC, Guo JJ, et al. Antidepressant prophylaxis for poststroke depression: a meta-analysis[J]. Int Clin Psychopharmacol, 2007, 22(3):159-166.

[24]Hackett ML, Anderson CS, House A, et al. Interventions for preventing depression after stroke[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2008,16(3):CD003689.

[25]Eng JJ, Reime B. Exercise for depressive symptoms in stroke patients: a systematic review and meta-analysis[J]. Clin Rehabil, 2014，28(8)：731-739.

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