细菌骨架蛋白结构与功能进展*

曹晨慧 陈惠琳 黄宁

(1.四川大学华西基础医学与法医学院2011级基础医学基地班；2.四川大学华西基础医学与法医学院病理生理学教研室，四川 成都 610041)

细菌骨架蛋白结构与功能进展*

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(1.四川大学华西基础医学与法医学院2011级基础医学基地班；2.四川大学华西基础医学与法医学院病理生理学教研室，四川 成都 610041)

自20世纪初细胞骨架概念提出之后，细胞骨架一直被认为是真核生物所特有的结构。但近年人们在细菌等原核生物中也发现了原核类似骨架蛋白。存在于细菌中的FtsZ、MreB和CreS分别与真核细胞骨架蛋白中的微管蛋白、微丝蛋白及中间丝类似，是细菌骨架蛋白研究中最为重要的分子。FtsZ能在细菌分裂位点装配成Z环结构，参与细菌分裂的调控；MreB沿着细胞膜内侧形成螺旋状结构，具有维持细胞形态和调控染色体分离等功能；CreS是发现仅存在于新月柄杆菌中的中间丝类似蛋白，它于细胞凹面的膜下形成弯曲丝状，贯穿整个细菌纵轴呈现长度最短的螺旋丝状结构，对维持新月柄杆菌细胞的形态具有重要作用。

细菌骨架；FtsZ；MreB；CreS；结构与功能

细胞骨架(Cytoskeleton)是指广泛存在于真核细胞内的蛋白纤维网架体系，包括细胞核骨架、细胞膜骨架和细胞质骨架。一般认为，由微管(Microtubule)、微丝(Microfilament)和中间丝(Intermediate filament)这3类蛋白构成狭义上的细胞骨架，即细胞质骨架[1]。细胞骨架不仅在维持细胞形态及内部稳态中发挥重要作用，而且与细胞的胞质运动、物质运输、能量转换、信息传递、基因表达、分裂和分化等生命必须活动密切相关[2]。长期以来，人们认为细胞骨架为真核生物所特有的结构，但近年研究发现它也存在于细菌等原核生物中。到目前为止，人们已经在细菌中发现了多种类型的骨架蛋白，它们均在胞质内发挥类似真核生物骨架蛋白的功能，且大部分与之在结构上具有一定的相似性。其中，FtsZ、MreB和CreS是目前发现的3种重要的细菌骨架蛋白，它们分别与真核细胞骨架的微管蛋白、微丝蛋白和中间丝类似。

1 细菌骨架微管蛋白

上世纪80年代初，Lutkenhaus等在大肠埃希菌突变株PAT84中发现了一个丝状热敏感性基因Z(Filamentous temperature-sensitive gene Z，ftsZ)[3]。随着对该基因及其表达蛋白不断深入的研究，人们发现FtsZ作为GTP酶组装形成Z环，能够调控细菌细胞分裂，且与真核生物微管蛋白在结构和功能上具有一定程度的相似性。

随后，Lutkenhaus进一步通过荧光示踪技术对FtsZ蛋白进行观察，发现FtsZ蛋白并非以单体形式散落于细胞质中，而是在细菌潜在分裂位点自组装形成一个环状结构调控细菌细胞的分裂，扮演类似真核细胞骨架蛋白的作用[4]。之后，康涅狄格大学卫生中心de Boer P等[5]证实FtsZ 是一种GTP 结合蛋白，具有GTP酶的活性。FtsZ单体可与一个GTP结合形成FtsZ-GTP，组装时FtsZ-GTP 所携带的GTP在Mg2+的催化作用下立即水解成GDP 和无机磷酸盐。FtsZ单体首先组装成中空的FtsZ 原丝(Filament)，原丝进而在细胞潜在分裂部位装配形成环状结构(Z环)。

FtsZ与真核生物微管蛋白在氨基酸序列、装配方式及装配位置、生化性质等各个方面均具有相似点。从总体上看，FtsZ蛋白的氨基酸序列与微管蛋白的同源性很低(<10%)，不存在互为同源物的可能。但通过对比11类不同细菌的氨基酸序列却发现，GGGTGTG序列均存在于上述检测细菌FtsZ蛋白中，与微管蛋白的特征性标志结构相似[6]。FtsZ单体弥漫性分散在细菌胞体内，与微管蛋白相似组装形成原丝结构，迁移至细胞潜在分裂位点进一步组装形成Z环，荧光标记显示其可在分裂位点形成隔膜，与真核生物微管蛋白在细胞分裂时起相过同作用。此外，FtsZ蛋白与微管蛋白均属于GTP结合蛋白，且GTP水解时不需要其它蛋白辅助，而是通蛋白的自我联接来促进反应。综上，Erickson HP[7]提出假设：FtsZ是真核生物微管蛋白的原核类似蛋白，细菌中也可能存在骨架系统。直至1997年，微管蛋白和FtsZ蛋白的晶体结构相继被解析，才正式确立FtsZ为细菌骨架微管蛋白，成为第一个被提出的细菌骨架蛋白[8, 9]。

随着荧光漂白恢复技术(Fluorescencerecovery after photobleaching，FRAP)及时差显微成像技术(Time-lapse microscopy)等技术在细菌骨架蛋白研究中的应用，人们发现在细菌分裂过程中起关键作用的Z环并不是静止的，而是一种动态结构。Stricker等[10]研究指出，Z环处于一个不断自我更新的进程中，即Z环上结合的FtsZ与胞浆内游离的FtsZ在GTP酶的作用下进行快速交换。Aderson等[11]进一步研究了Z环的更新速率，结果表明Z环结构完成更新一次大约只需9 s，约为微管蛋白更新速率的3 倍。除了形成Z环结构，FtsZ还能形成环绕细胞膜内壁的螺旋结构，特别是当细胞中不存在Z环时，这种螺旋结构尤为明显[12]。

真核生物中，细胞分裂主要由微丝蛋白调控，微管蛋白则主要参与细胞的形态维持，而在细菌中这一机制恰好相反。细菌细胞的形态维持主要由微丝的原核类似蛋白MreB 调控，而微管的原核类似蛋白FtsZ则是调控细胞分裂的主要物质。细菌细胞分裂时，在Z环结构的作用下，细胞在分裂位点产生缢缩，大量分裂相关蛋白质被募集。FtsZ与这些蛋白质共同作用，最终在Z环位置形成隔膜，使母细胞分裂成两个子细胞。当细菌细胞进行不对称分裂时，细胞中Z环消失，随之在原来Z环的位置产生FtsZ的螺旋结构，该螺旋结构会向细胞的两极移动，随后，新的Z环伴随着分裂的结束重新生成[13]。由此可见，FtsZ参与调控细胞分裂过程主要是通过细胞缢缩形成隔膜来实现。而Z环不断更新为细胞缢缩提供了动力。同时，Z环受到一系列负性调控因子梯度调控细菌的分裂，有研究发现，大肠埃希菌中MinCDE复合体通过膜蛋白MinD紧密连接于细胞膜上与MinE一起占据一个位点，而MinE的移动性使得MinC通过抑制Z环的聚合进而抑制细菌分裂时隔膜的形成，导致细菌无法正常分裂[14]。

随着对细菌骨架研究的深入，人们发现除了FtsZ，细菌中还存在其它微管类似蛋白，其中包括在芽孢杆菌类(Bacillus)中发现的TubZ和RepX[15, 16]，以及在突柄杆菌属(Prosthecobacter)中存在的BtubA和BtubB[17]。TubZ和RepX是一类质粒编码蛋白，在细菌分裂过程中维持质粒的稳定性，通过踏车现象(Treadmilling)确保质粒分离无误[15]。相比之下，BtubA/ B在结构上与微管蛋白更加接近。冷冻电子断层扫描术(Cryo-ET)的应用使得BtubA/ B超微结构得以显示，在体外环境下BtubA/B可以通过异质二聚体(Heterodimers)形成原丝继而形成中空的管状结构。与微管蛋白不同的是，BtubA/ B是由5根原丝组成的片层结构卷曲、合拢形成的中空管状结构，这让人们联想真核生物微管蛋白可能起源于细菌，他们之间也许存在基因水平迁移的过程[18]。

2 细菌骨架微丝蛋白

早在1989年，Wachi M等[19]就在大肠埃希菌中发现了mreB(Murein cluster B)基因，其编码的蛋白产物MreB对维持杆状细菌的形态意义重大。直到2001年，哈佛大学Jones LJ教授通过研究枯草杆菌发现MreB在细胞内中央部位装配形成螺旋丝状结构环绕于细胞膜内壁上。同时，他们还在枯草杆菌中发现一种MreB的类似蛋白(MreB-like protein，Mbl)，其螺旋丝状结构从细胞的一端延伸到另一端。通过对比多种细菌MreB和人类微丝蛋白氨基酸序列，Jones LJ教授提出大胆设想：MreB是存在于细菌体内的微丝原核类似蛋白[20]。随后，人们发现MreB的晶体结构和微丝蛋白非常相似，且重要功能域氨基酸序列也具有重合性，才确认MreB是细菌骨架微丝蛋白[21]。

与微丝蛋白类似，MreB也是由MreB单体聚合形成单链，再由两条单链相互缠绕形成MreB原丝，最后多条MreB原丝缠绕形成螺旋丝状结构。Mbl的组装形式和MreB相同，最后也形成贯穿全轴的螺旋丝状结构，不同的是，Mbl的螺距(1.70±0.28 μm)明显大于MreB的螺距(0.73±0.12 μm)[20]。Defeu-Soufo HJ等[22]利用时差显微成像显微镜对枯草杆菌体内绿色荧光标记的MreB和Mbl进行研究，发现MreB和Mbl的螺旋丝状结构能够沿着自身的螺旋轨迹转动，其中，MreB由细胞中央向两极旋转，而Mbl则相反，两者都可以在60s左右完成一次360°的完全旋转。

MreB是调控杆状细胞形态的重要决定蛋白质。研究表明，大肠埃希菌、沙门氏菌和枯草杆菌等杆状细菌中的mreB发生突变，则导致菌体变成球形[20, 23]。另外，存在于枯草杆菌中的Mbl也与杆状细胞的形态建成相关，且与MreB共同调控枯草杆菌细胞的形态。Jones等分别对枯草杆菌的mreB突变株和mbl突变株的细胞形态进行了研究，发现mreB突变株的细胞形态异常主要表现为细胞呈球形或变宽，而mbl突变株的细胞形态异常则主要表现为细胞伸长和无规卷曲。可见，MreB主要参与调控细胞的宽度，而Mbl主要控制细胞的长度和保持细胞长轴方向的线性[20]。近年来，人们进一步研究发现MreB可通过调控细胞壁合成来调控杆状细胞的形态建成。MreB可募集细胞壁中与肽聚糖(Peptidoglycan)和壁磷酸(WTAs)合成有关的酶类聚集，其中包括肽聚糖合成中的青霉素结合蛋白酶(PBPs)、与肽聚糖前体合成有关的Murs、lipidⅡ等酶以及壁磷酸合成相关的LCP酶，通过影响细胞壁的合成进一步参与细菌细胞形态的调控[24-29]。有最新的文献报道，在大肠埃希菌中，MreB蛋白定位与细菌细胞的几何结构之间存在复杂的负反馈作用机制[30]。

除了调控细菌细胞形态，MreB还参与分裂时染色质的分离。Kruse等[31]发现，细胞中mreB突变基因的过量表达，不仅会导致MreB螺旋丝状结构异常，而且会使E. coli染色体某些区域(如oriC和terC区域)的数量和位置出现异常，进而影响染色体分离和细胞分裂。Defeu Soufo HJ研究发现，当枯草杆菌细胞MreB正常表达时，分裂时染色体以0.17 m·min-1的速度向细胞两极迁移，MreB迁移的速度略大于染色体的速度，为0.24 m·min-1。而缺失MreB，会导致染色体的分离异常，使所有染色体向细胞的一极移动[22]。而质粒的分离则由另一个微丝原核类似蛋白ParM调控[32]。

3 细菌骨架中间丝蛋白

CreS (Crescentin)是由耶鲁大学Ausmees等人员发现的仅存在于新月柄杆菌(Caulobactercrescentus)中的中间丝原核类似蛋白[33]。CreS以丝状结构存在于新月柄杆菌凹面细胞膜内壁上，形成该细菌细胞内最短的纵轴，对维持新月柄杆菌的形状具有重要意义。敲除了creS基因的新月柄杆菌将由月牙形或螺旋状形变为杆状或直线状(培养天数不同，新月柄杆菌形状不同，由月牙形逐渐变为螺旋状形)，而转入外源CreS表达质粒后，杆状或直线状菌又恢复至原有的弧形。CreS在蛋白分子大小、超微结构方面都与真核细胞的中间丝高度相似。CreS的氨基酸序列与人体中间丝Cytokeratin 19具有25%的一致性及高达40%的相似性。同时，CreS具有中间丝所共有的中心螺旋结构域，该结构域包含4个螺旋片段和C端一个高度保守的“Stutter”结构[33]。

在真核生物中，不同于微丝微管蛋白的广泛分布，中间丝目前仅在动物细胞中有发现。组成中间丝的成分极为复杂，而且具有严格的细胞类型分布。动物细胞的中间丝主要可分为核纤层蛋白及细胞质内中间丝蛋白，前者主要在核内形成一个二维的网状支撑结构，而细胞质内中间丝蛋白种类繁多，功能各异，仅仅在人体内就已发现多达70多种[34]。CreS的发现，不仅弥补了非动物细胞内中间丝蛋白缺失的空白，更为中间丝蛋白功能的研究提供了简单方便的材料。目前关于CreS功能研究主要在局部功能结构域和整体动态调控两个方面，通过对比观察不同结构域基因突变株的细菌形态改变，人们发现不同结构域对CreS的装配及功能发挥不同的作用[35]。此外，CreS细胞内动态模型使得人们更为直观观察其体内周期的变化及与细胞膜之间的相互作用[36, 37]。

随后，Ingerson-Mahar等[38]在进一步研究新月柄杆菌细胞形态调控机制时，发现细菌胞内CTP合酶(Cytidinetriphosphatesynthase，CtpS)除了参与细菌新陈代谢外，还可以在细菌胞体凹面膜下形成束状的细丝结构，与CreS共同参与调节新月柄杆菌的形态。同时，CtpS作为一种代谢酶蛋白，还可为CreS功能的执行提供必要的能量。

此外，人们还在多种细菌内发现了大量富含卷曲螺旋结构域的蛋白(Coiled coil rich proteins，Ccrp)，它们具有维持细菌形态、硬度及运动等多种功能，且可在体外的环境下装配成多种聚合物，与中间丝原丝粗细相似，而体内的聚合形式至今未知[39]。例如，在幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)中发现的4种Ccrp(Ccrp48，Ccrp59，Ccrp1142，Ccrp1143)是维持细菌螺旋状必须存在的蛋白种类，敲除该类基因后细菌将呈现直线状[40]。

4 小结

在细胞的生长、发育、分化及各种功能活动中，随时都可能需要进行与其特定功能状态相适应的内部结构调整、物质定向运输、细胞自身位置移动和外部形态的改变和维持等，这一切都依赖于细胞的骨架系统[1]。在细菌细胞中，微管、微丝及中间丝蛋白与不同辅助蛋白之间相互作用为细菌提供骨架的功能。作为简单的原核生物，尽管不同的细菌之间存在生理性的差异，完整的细菌骨架系统让它们又走向了同一性，而且在细菌骨架研究中，活细胞成像(Live cell imaging)的创新应用使得细胞层次和分子层次的研究隔阂得以缩小[41]。

截至目前，细菌骨架的概念提出仅仅只有二十年的时间，关于它的研究尚处于不断探索的阶段。随着新兴学科和技术的发展，未来关于细菌骨架的研究将朝着更深更广的方向前进。除了上述提到的骨架蛋白，更多的骨架相关蛋白会被人们发现，细菌骨架蛋白家族会更加庞大，FtsZ、MreB和CreS这三类重要细菌骨架蛋白的调控机制会得到完善；同时，真、原核生物骨架蛋白之间的异同关系及其起源的深究会得到更大的进展；再者，细菌骨架蛋白的改变对于细菌其它功能调控的影响会成为微生物热门的研究方向，例如：在细菌感染时，其内化入宿主细胞的路径是否与细菌骨架蛋白的改变有关以及细菌骨架蛋白的改变是否在抗生素耐药中也发挥着重要作用等等，这些问题都可能在将来得到解答。

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Structure and function of bacterial cytoskeleton*

Cao Chen-hui1, Chen Hui-lin1, Huang Ning2△

(1.Basic Medicine 2011 Undergraduate Students, West China School of Basic and Forensic Medicine, Sichuan University;2.Department of Pathophysiology, West China School of Basic and Forensic Medicine, Sichuan University, Sichuan Chengdu 610041)

教育部国家基础科学人才培养基金资助(编号：J1103604)

曹晨慧，女，四川大学2011级基础医学本科生，Email：zjr5811296@163.com。

△通讯作者：黄宁，男，教授，主要从事天然免疫、抗菌肽研究，Email: huangpanxiao@sina.com。

2015-5-26)