胸腔内注射华蟾素联合白介素-2治疗恶性胸腔积液的疗效观察

赵彩霞 胡欣 李婷婷

(川北医学院附属南充市中心医院肿瘤科，四川 南充 637000)

胸腔内注射华蟾素联合白介素-2治疗恶性胸腔积液的疗效观察

赵彩霞 胡欣 李婷婷

(川北医学院附属南充市中心医院肿瘤科，四川 南充 637000)

目的：探讨经中心静脉导管胸腔内注射华蟾素联合白介素-2治疗恶性胸腔积液的临床疗效。方法：收集2012年1月～2014年12月本院收治的恶性胸腔积液患者107例，治疗组52例和对照组55例，中心静脉导管植入胸膜腔内，治疗组给予华蟾素联合重组人白细胞介素-2行胸腔内注射治疗，对照组给予重组人白细胞介素-2胸腔内注射治疗。比较两组患者的临床疗效及毒副反应。结果：治疗组和对照组有效率分别为84.62%、58.18%，P=0.002；治疗组和对照组生存质量改善率分别为63.46%、38.18%，P=0.008。治疗组和对照组不良反应分别为11.54%、10.91%，P=0.579，经对症处理后缓解，无严重并发症发生。结论：经中心静脉导管胸腔内注射华蟾素联合白介素-2治疗恶性胸腔积液，可明显改善患者临床症状、促进胸水消退、提高生存质量，且毒副作用小，患者耐受性可。

中心静脉导管；华蟾素；白介素-2；恶性胸水

恶性胸腔积液(Malignant pleural effusion，MPE)是晚期恶性肿瘤的常见并发症之一，多见于肺癌、乳腺癌、胸膜间皮瘤等，病情进展迅速，多数患者在1～6月内死亡。有效控制MPE是治疗晚期恶性肿瘤的关键措施之一，治疗目的主要是控制胸腔积液、缓解呼吸困难和减轻患者痛苦，提高生存时间和质量[1]。本文收集2012年1月～2014年12月本院收治的MPE患者107例，治疗组52例和对照组55例，中心静脉导管植入胸腔内，治疗组给予华蟾素联合重组人白细胞介素-2(Interleukin-2，IL-2)行胸腔内注射治疗，对照组给予IL-2胸腔内注射治疗。治疗组取得了较好疗效，现报道如下。

1 临床资料与方法

1.1 临床资料

病例入选条件：①经细胞学或病理明确诊断为恶性肿瘤并MPE；②Karnofsky评分≥30分，预计存活期≥3个月；③骨髓造血功能、肝肾功能无明显异常；④3个月内未接受全身放化疗或初治者。住院患者107例，治疗组52例，对照组55例，相关临床资料见表1。

1.2 治疗方法

所有患者均行B超定位穿刺点，2%利多卡因注射液5 ml局麻后，穿刺并胸腔内植入中心静脉导管，外接无菌引流袋持续闭式引流胸水，在24～72 h内引流尽胸水，通过导管向胸腔内注射药物。治疗组依次缓慢注入华蟾素注射液40 ml、IL-2 200万U、生理盐水50 ml+2%利多卡因10 ml。对照组依次缓慢注入IL-2 200万U、生理盐水50 ml+2%利多卡因10 ml。两组病例每周1次，共4次。每次注药后嘱患者变换体位，使药物与壁、脏层胸膜充分接触。

表1 两组病例临床资料

1.3 疗效评价标准

疗效评价按WHO对癌性渗液的疗效判定标准[2]评定：完全缓解：胸腔积液消失，症状明显缓解或消失，经B超检查证实，并维持疗效>30天；部分缓解：胸腔积液较治疗前减少，症状明显改善，经B超检查证实，30天内不需再抽液；稳定：胸腔积液较治疗前减少不足50%，无增加的趋势，症状部分缓解；无效：用药后无缓解，或暂时缓解但很快加重。有效为完全缓解 +部分缓解。

生存质量评定标准按Karnofsky评分标准[3]，在治疗前后评分。显著改善：评分增加≥20分；改善：评分增加≥10分；稳定：评分无增加；无效：评分减少10分。

1.4 统计学方法

采用SPSS17.0软件，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验。

2 结果

2.1 疗效比较

治疗组有效率高于对照组，P<0.05，表明差异具有统计学意义，见表2。

2.2 生存质量比较

治疗组KPS评分改善率高于对照组，P<0.05，见表3。

表2 两组恶性胸腔积液患者的疗效比较

注：与对照组相比，*P<0.05。

表3 两组恶性胸腔积液患者治疗前后Karnofsky评分比较

注：与对照组相比，*P<0.05。

2.3 不良反应

两组不良反应表现为轻度胸痛、恶心、发热、荨麻疹，经对症处理后缓解，无严重并发症发生。治疗组和对照组不良反应分别为11.54%、10.91%，P=0.579，无差异。

3 讨论

恶性胸腔积液(MPE)由恶性肿瘤累及胸膜引起或原发胸膜肿瘤引起，为晚期恶性肿瘤的常见并发症，约占整个胸腔积液的25%，主要为肺癌和乳腺癌所致[4]。MPE发生机制主要是肿瘤阻塞引起壁层胸膜血管和淋巴系统引流障碍，或者肿瘤转移至纵隔淋巴结而导致胸腔积液吸收减少，或者肿瘤病变直接侵犯胸膜和伴随的炎症增加毛细血管通透性所导致[1]。

治疗MPE，常采用的治疗方法有单纯胸腔穿刺置管引流、胸膜腔内局部注药、热疗、外科手术及胸腔镜手术等[5]。单纯胸腔穿刺置管引流，单纯胸腔穿刺置管引流术，操作简便，能快速引流出胸水，迅速减轻急性症状，该法复发率高，易导致大量蛋白质和免疫细胞丢失，容易发生气胸、胸膜感染及肺水肿等并发症。胸膜腔内局部药物灌注，可直接抑制或杀伤肿瘤细胞以及促进胸膜粘连闭锁，从而抑制胸腔积液形成，常用药物有：化疗药物、硬化剂、生物反馈调节剂、中药[5]。胸膜腔内注入化疗药物，不仅可在腔内直接杀灭肿瘤细胞，而且具有潜在的治疗原发恶性肿瘤病灶的价值，还可刺激胸膜引起化学性胸膜炎致浆膜腔粘连。何文杰等[6]研究表明：经中心静脉导管闭式引流联合IL-2腔内灌注治疗晚期肺癌并恶性胸腔积液控制率为82.5%，生活质量改善有效率77.5%，不良反应轻。唐晓林等[7]研究表明：胸腔内注射华蟾素联合IL-2治疗恶性胸腔积液的的有效率为90%，可明显改善患者临床症状，促进胸水消退，提高生存质量，且毒副作用小，使用安全可靠，华蟾素注射液与IL-2联合应用，增强杀伤肿瘤细胞作用，同时增强机体免疫能力，两者合用起协同作用。

IL-2是一种淋巴因子，由被激活的淋巴细胞所产生，能促进T淋巴细胞增殖，增强NK细胞活性，活化LAK细胞，从而达到治疗肿瘤的作用。同时也通过化学刺激使胸膜壁层与脏层粘连使胸水无法渗入胸腔，一定程度上也减轻了恶性积液对身体的危害。

华蟾素的抗肿瘤作用已为试验研究和临床研究所证实，华蟾素能够诱导肿瘤细胞的凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞的分化，还有抑制肿瘤血管形成及增强免疫的作用[8]。

本研究中，两组病例临床资料在治疗前无差异(见表1)，经中心静脉导管胸腔内注射华蟾素联合IL-2治疗恶性胸腔积液(治疗组)，恶性胸水控制有效率为84.62%，明显高于对照组，P=0.002。Zamboni MM[9]等认为体能评分是恶性胸腔积液患者生存的独立危险因素，可以作为临床医生治疗恶性胸腔积液的预测因素。在本组病例中，治疗组的KPS评分改善率63.46%，高于单纯IL-2胸腔内灌注治疗组(对照组)，P=0.008。以上表明华蟾素联合IL-2治疗恶性胸腔积液优于IL-2单药治疗。

华蟾素注射液的不良反应主要是变态反应 (如皮疹和过敏性休克等)药物热、静脉炎等，白细胞减少极为罕见[10]。IL-2的常见不良反应是发热、畏寒、疲乏，个别患者可出现恶心、呕吐、局部轻度红肿、硬结、疼痛等[11]。本研究中，药物不良反应表现为轻度胸痛、恶心、发热、荨麻疹，两组比较无差异(P=0.579)，经对症处理后均能缓解，无白细胞减少病例。

综上述，经中心静脉导管胸腔内注射华蟾素联合IL-2治疗恶性胸腔积液，可明显改善患者临床症状、促进胸水消退、提高生存质量，且毒副作用小，患者耐受性可，操作方便。

1 Muduly D, Deo S, Subi Ts, et al. An update in the management of malignant pleural effusion[J]. Indian J Palliat Care 2011, 17(2): 98-103.

2 孙燕. 内科肿瘤学[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2001, 995.

3 殷蔚伯,余子豪,徐国镇,等. 肿瘤放射治疗学(第四版)[M]. 北京: 中国协和医科大学出版社, 2008, 1349-1349.

4 Musani AI, Haas AR, Seijo L, et al. Outpatient management of malignant pleural effusions with small-bore, tunneled pleural catheters[J]. Respiration, 2004, 71(6): 559-566.

5 陈文海. 恶性胸腔积液的治疗进展[J]. 基层医学论坛, 2013, 17(4): 510-512.

6 何文杰,江波,李佳. 中心静脉导管闭式引流联合白细胞介素-2腔内灌注在晚期肺癌并恶性胸腔积液中的应[J]. 重庆医学, 2013, 42(4): 445-447.

7 唐晓玲,熊墨年,付冬莲,等. 华蟾素联合白介素-2腔内注射治疗恶性胸腹水的临床观察[J]. 中国医学创新, 2014, 11(33): 51-53.

8 初京波,赵丽梅,李蕾. 蟾酥的抗肿瘤作用及作用机制[J]. 山西中医, 2012, 28(7), 54-55.

9 Zamboni MM, da Silva CT JR, Baretta R, et al. Important prognostic factors for survival in patients with malignant pleural effusion[J]. BMC Pulm Med, 2015, 15: 29.

10 柳青,雷招宝. 华蟾素注射液的不良反应与合理用药[J]. 中成药, 2012, 34(7): 1049-1012.

11 Abraham D, McGrath KG. Hypersensitivity toaldesleukin (interleukin-2 and proleukin) presenting as facial angioedema and erythema[J]. Allergy Asthma Proc, 2003, 24(4): 291-294.

Clinical effects of pleural cavity perfusion with Cinobufagin and Interleukin-2 on the treatment of malignant pleural effusion

Zhao Cai-xia, Hu Xin, Li Ting-ting

(Department of Tumor, Nanchong Central Hospital, North Sichuan Medical College, Sichuan Nanchong 637000)

Objective：To investigate the clinical curative effect of the pleural cavity perfusion with cinobufagin and Interleukin-2 (IL-2) on the treatment of malignant pleural effusion. Methods: One hundred and seven cases of malignant pleural effusion patients were randomly divided into treatment group (52 cases) and control group (55 cases). The central venous catheter was inserted to pleural cavity. The treatment group accepted the treatment of cinobufagin and IL-2 by the central venous catheter. The control group accepted only the IL-2 by the central venous catheter. The curative effect, adverse reaction and life quality of all patients were evaluated. Results: The clinical curative effect (CR + PR) of the treatment group and the control group was 84.62%, 58.18%, respectively, P=0.002. The life quality improvement of treatment group and the control group was 63.46%, 38.18%, respectively, P=0.008. The adverse reaction in the treatment group and the control group was 11.54%, 10.91%, respectively, P=0.579. The adverse reaction could be cured or relieved. Conclusion: The pleural cavity perfusion with cinobufagin and IL-2 by the central venous catheter could improve the clinical symptoms and quality of life of patient with malignant pleural effusion.

Cinobufagin; Interleukin-2; Malignant pleural effusions; Central venous catheter

赵彩霞，女，主任医师，主要从事肿瘤放化疗工作，Email：zcxryj@163.com。

2015-5-18)