乳腺癌的分子靶向治疗

2015-04-03任勇亚

山西中医药大学学报 2015年5期

关键词：激酶生长因子单抗

任鸿，任勇亚，任斐

（1.山西中医学院附属医院，山西太原 030024； 2.南京医科大学，江苏南京 210009； 3.山西医科大学，山西太原 030001）

乳腺癌的分子靶向治疗

Molecular targeted therapy for breast cancer

任鸿1，任勇亚2，任斐3

（1.山西中医学院附属医院，山西太原 030024； 2.南京医科大学，江苏南京 210009； 3.山西医科大学，山西太原 030001）

乳腺癌；分子靶向治疗；HER－2；HER－1

乳腺癌发病率在女性肿瘤中位居第一，而且随着人口不断城市化发展，乳腺癌发生率与病死率有逐年上升的趋势。目前，对乳腺癌的传统治疗包括手术、放疗、化疗和内分泌治疗四种方法。近年来，随着对恶性肿瘤发病的基因和分子机制研究的不断深入，以肿瘤细胞中特有的结构、功能区域、分子基团、生物酶以及信号转导通路为治疗位点，通过调节或阻断这些分子功能达到治疗疾病目的的靶向治疗药物已经应用于临床。分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的靶点，如原癌基因和抑癌基因、细胞信号转导通路、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成等，从分子水平逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，具有非细胞毒性和靶向性的特点，对肿瘤细胞起到调节和稳定作用。分子靶向治疗在肿瘤的综合治疗中发挥日渐重要的作用，本文针对近年来的乳腺癌靶向治疗药物作一简要综述。

1 针对人表皮生长因子受体－2（HER－2）和人表皮生长因子受体－1（HER－1/EGFR）的靶向药物

HER基因主要在人体的胚胎发育时期表达，参与多种组织器官的生长发育，在成人正常组织中表达水平较低，主要表达在乳腺、胃肠道、呼吸道和泌尿生殖道上皮。HER蛋白是表达于细胞膜上的跨膜蛋白，由胞外区、跨膜区和胞内区组成。HER的胞内区具有酪氨酸蛋白激酶（PTK）活性，主要调控细胞增生、转化和凋亡。HER蛋白诱导细胞恶性转化为肿瘤细胞的作用机制为：当表皮生长因子与HER结合后，诱导膜外区的蛋白质构象发生改变，并与HER形成二聚体分子，激活HER胞内区的PTK活性，导致HER分子之间的酪氨酸彼此磷酸化。该信号再通过细胞内的级联放大系统，将信号传经细胞质到达细胞核，激活基因而促使细胞发生分裂，进而导致细胞恶性转化。过度表达的HER蛋白也可以不依赖配体的活化，而通过细胞表面聚合使自身活化，最终诱发肿瘤的形成［1］。研究表明，24%～30%的乳腺癌组织中存在HER受体过度表达，通过上述机制导致肿瘤细胞异常增殖，侵袭性和转移危险增加。HER蛋白位于细胞表面，易被抗体接近［2］。因此，可以通过外源性的HER抗体竞争性地与HER结合，或者抑制PTK的活性，来阻断HER介导的肿瘤生成信号的产生。

1.1 外源性抗体

1.1.1 曲妥珠单抗（Trastuzumab）/赫赛汀（Herceptin）曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于HER－2的细胞外表面p185糖蛋白，用于HER－2呈阳性表达的转移性乳腺癌的治疗。治疗机制可能与以下作用有关：阻断配体介导的细胞生长信号的传递，影响上皮细胞生长；促进HER－2蛋白受体的内在化和降解，下调细胞表面的HER－2蛋白表达，从而抑制肿瘤的进一步生长；减少血管内皮生长因子的产生，抑制肿瘤内血管组织的生长；抑制HER－2蛋白与受体酪氨酸激酶超家族的其他成员发生交联形成异质二聚体；通过抑制促分裂素原活化蛋白激酶活性和磷脂酰肌醇－3激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信号转导通路，诱导细胞周期素依赖激酶抑制蛋白（p27）、视网膜母细胞瘤（Rb）相关蛋白p130和抗癌蛋白p53的表达并下调细胞周期蛋白D1，将肿瘤细胞停滞于G1期而减少细胞周期中S期细胞数目，从而抑制肿瘤的生长；通过抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）和补体介导的细胞杀伤作用（CRC），聚集免疫细胞攻击并杀死肿瘤细胞［3］。

尽管许多HER－2阳性的乳腺癌患者已经从曲妥珠单抗治疗中获益，但是曲妥珠单抗也存在着其他缺陷和局限性：①仅限于HER－2阳性患者；②治疗持续时间具有不确切性；③曲妥珠单抗引起的心

脏毒性；④耐药性。事实上仅约30%HER－2呈阳性表达的转移性乳腺癌患者对赫赛汀的治疗显示出良好的反应，有70%的患者表现出耐受性。其耐受性机制为：HER－2胞外结构域的剪切使HER－2丧失与赫赛汀的结合能力；PI3K/Akt信号通路的增强可改变胞内HER－2信号网络；p27在细胞内的缺失可抑制由赫赛汀引起的细胞周期阻滞；上皮生长因子受体（EGFR）信号通路可代偿HER－2信号通路的阻断［4］。1.1.2 帕妥珠单抗（pertuzumal）帕妥珠单抗是一种重组的人源化单克隆双靶点抗体，能同时结合与HER－2，HER－3胞外域Ⅱ区，在空间上阻断HER－2与EGFR及EGFR－3之间的异二聚体形成，从而抑制受体介导的信号转导通路。帕妥珠单抗既对HER－2高表达的乳腺癌有效，也对HER－2低表达的乳腺癌有效，也可以用于对曲妥珠单抗耐药的HER－2呈阳性表达的乳腺癌患者或者用于曲妥珠单抗治疗失败的患者［5］。临床前研究显示帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗对经治HER－2阳性乳腺癌患者表现出显著的抗肿瘤活性。该研究显示1/5的患者对帕妥珠单抗治疗有效（肿瘤缩小或消失），另外1/5的患者病情保持稳定达6个月以上［6］。联合用药能提高抗肿瘤活性的主要原因是三种药物作用机制的相互补充。但是联合用药的毒副反应如腹泻、恶心呕吐等的发生率高于单药治疗。

1.1.3 西妥昔单抗（Cetuximab）西妥昔单抗是针对HER－1的特异性单克隆抗体，竞争性抑制配体与HER－1胞外区的结合，阻断内源性配体介导的HER－1信号传导通路，同时下调HER－1在细胞膜的表达水平，还可通过ADCC作用产生进一步的细胞杀伤效应，从而抑制肿瘤的增殖。研究表明，对于三阴性乳腺癌的治疗，单独应用西妥昔单抗，耐受性较好，但活性较低；联合化疗，疗效显著增强，但是毒性增大，需进行更深入的研究。

1.2 小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）

1.2.1 拉帕替尼（lapatini）拉帕替尼是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，它可以与HER－2和HER－1的胞内三磷酸腺苷（ATP）结构域结合，抑制两种受体同型二聚体或异二聚体的酪氨酸激酶磷酸化，并影响其下游如PI3K/Akt信号通路的传递，从而抑制乳腺癌细胞的增殖，诱导凋亡。这种双靶点作用方式所产生的抑制肿瘤细胞增殖和生长的生物学效应明显优于仅抑制其中一个靶点的药物。与其他EGFR抑制剂另一点不同的是，拉帕替尼与非活化状态的EGFR结合，导致它解离速度较慢，从而获得更长的缓解期。拉帕替尼对HER－2过度表达的乳腺癌细胞系的生长抑制作用明显，尤其适用于应用曲妥珠单抗后病情仍有进展的患者。拉帕替尼分子量小能够透过血脑屏障，因此，其在对脑肿瘤转移的治疗中显示出较好的效果。同时拉帕替尼在治疗复发性或顽固性炎症性乳腺癌和难治性转移性乳腺癌效果良好。拉帕替尼和赫赛汀分别治疗HER－2呈阳性表达的原发性乳腺癌和使用赫赛汀后复发性的乳腺癌，有研究表明，两药联合应用所产生的效果明显高于单独使用其中任何一种药物，说明多种靶向药物同时使用可能提高对HER－2阳性早期乳腺癌的疗效。拉帕替尼无严重的毒副反应，心脏毒副作用发生率仅为曲妥珠单抗的1/7，耐受性较好，最显著的毒副反应是皮肤毒性和腹泻［3，7］。

1.2.2 吉非替尼（gefitinib）吉非替尼是一种小分子的酪氨酸激酶抑制剂，它穿透细胞膜并作用于EGFR的胞内部分，通过竞争性地结合酪氨酸激酶的ATP结合位点，抑制了EGFR的自身磷酸化，使EGFR丧失其信号传导的功能，从而阻断该通道对肿瘤细胞增生、侵袭、新生血管生成、转移和抗凋亡等的促进作用。目前研究表明，吉非替尼在体外与多西紫杉醇有协同作用；与芳香化酶抑制剂联合治疗雌激素受体阳性和EGFR阳性的晚期乳腺癌也有协同作用，可抑制细胞增殖及肿瘤的生长。然而，吉非替尼治疗晚期转移性乳腺癌的效果不佳，其联合曲妥珠单抗治疗HER－2阳性转移性乳腺癌，联合用药较单用曲妥珠单抗也未显示更好的临床疗效［8］。

1.2.3 厄洛替尼（erlotinib）厄洛替尼是另一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制ATP与细胞内的酪氨酸激酶结合。一些体外研究显示厄洛替尼对炎性乳腺癌有较强的抑制作用。厄洛替尼单药治疗进展或是转移性乳腺癌时疗效欠佳。在联合用药靶向治疗时疗效同样欠佳，原因可能与选择治疗的肿瘤类型有关，大多数临床试验入组的患者是进展或先前接受过其他治疗的病人［9］。

2 针对肿瘤血管生成的分子靶向药物

正常人体内促血管内皮细胞生长因子和抗血管内皮细胞生长因子数量相对平衡，在有肿瘤生长的情况下，肿瘤细胞由于快速增长需要大量的能量，这样的微环境导致肿瘤组织缺氧，使受缺氧调控的血管内皮生长因子（VEGF）的数量激增，远远超过抗血管内皮细胞生长因子的作用［10］。当肿瘤细胞生长到直径1～2 mm时将通过分泌VEGF，与静脉血管内

皮细胞表面特定的跨膜受体酪氨酸激酶VEGF受体（VEGFR-1、VEGFR-2）结合，诱导酪氨酸磷酸化和血管内信号传导刺激其有丝分裂的发生，促进新生血管的生长，从而为肿瘤的快速生长提供必要的营养物质，为肿瘤浸润和转移提供了脉管系统。同时通过延长细胞的存活期时间，提高基质降解过程中所需酶的表达，增加血管的通透性等来促进肿瘤生长，而乳腺癌患者死亡的主要原因在于侵袭和转移［11］。

可见，肿瘤血管生成对乳腺癌的发生、发展及预后方面起重要作用。因此，要寻找与肿瘤血管生成有关的因子，然后对该因子进行分子靶向，通过抑制或者增强其生理功能，阻碍乳腺癌中新生血管的形成，抑制肿瘤的生长和转移。这类分子靶向药物可称为血管生成抑制剂。总的来说，血管生成抑制剂的作用途径有4种：直接抑制内皮细胞的功能；阻断内皮细胞降解周围基质的能力；阻断血管生成因子的合成和释放，拮抗其作用；阻断内皮细胞表面整合素的作用［12］。

2.1 贝伐单抗（Bevacizumab）

贝伐单抗是一种重组人源性单克隆VEGF抗体，能识别VEGF与内皮细胞膜上受体的结合位点，与VEGF竞争性结合VEGF受体，阻断VEGF介导的生物活性，从而抑制内皮细胞的有丝分裂，减少肿瘤新生血管形成，阻断对肿瘤生长至关重要的血液供应，使之无法在体内散播或转移。研究表明，贝伐单抗与紫杉醇联合应用显示出了明显的疗效，但是不良反应高于单独使用贝伐单抗或紫杉醇［9］。贝伐单抗毒副作用轻微，仅在少数病例中出现不良反应，如鼻衄、高血压、轻微蛋白尿、创伤愈合延迟或出血、胃肠穿孔和动静脉血栓等。

2.2 恩度（endostar）

内皮抑素为一种内源性抗血管生成因子，能特异性抑制血管内皮细胞增殖、迁移及血管生成，从而阻断肿瘤细胞的营养供给，达到抑制肿瘤增殖或转移的目的。恩度是一种重组人血管内皮抑素药物，可造成细胞G1期阻滞，对肿瘤细胞具有直接作用；也可诱导内皮细胞凋亡，对肿瘤细胞具有间接作用。研究表明，恩度能明显抑制微血管的形成，从而抑制微小转移灶。恩度与化疗有协同作用，但与用药顺序有关，同时给药效果最佳。这可能与化疗药物主要导致肿瘤细胞G2/S期阻滞，而恩度主要导致G1期阻滞有关。恩度的常见不良反应为心脏不良反应，少见的药物不良反应主要有消化系统反应（恶心、呕吐）和皮肤过敏反应［13-14］。

2.3 沙利度胺（thalidomide）

沙利度胺是一种谷氨酸衍生物，通过下调VEGF而发挥抑制血管生成的作用，同时参与免疫调节，可以下调TNF-α、IL-6、IL-12等炎性因子［15］。

2.4 舒尼替尼

舒尼替尼是一种新的TKIs，可抑制与血管新生相关的多种酪氨酸激酶受体，如VEGFR和血小板源性生长因子受体（PDGFRs）的活性，通过抗血管形成来阻断肿瘤生长所需的血液和营养物质供给，同时直接攻击肿瘤细胞［16］。

3 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂

磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/ mTOR作为细胞内重要的信号通路参与细胞增殖、生长和凋亡的调控，其调节异常与肿瘤的形成发展密切相关。具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体如胰岛素样生长受体、成纤维细胞生长因子受体及内皮生长因子受体等是PI3K/Akt/mTOR通路的上游分子，这些受体的激活可以磷酸化PI3K和Akt，激活PI3K/Akt信号通路下游分子，促进细胞增殖。mTOR是PI3K/Akt信号通路下游的重要靶分子，是一种重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其可以磷酸化并激活与细胞周期相关蛋白的翻译和转录过程相关蛋白，促进细胞从G1期向S期的过渡，此外该激酶还可以通过正反馈磷酸化Akt，进一步增强PI3K/Akt/ mTOR通路的活性［17-18］。

雷帕霉素是第一个被设计出的具有抑制mTOR活性的靶向药物，该药物能抑制乳腺癌细胞的增殖，但由于其低溶解性和不稳定性限制了其在肿瘤治疗中的应用。研究表明，其衍生物如驮瑞塞尔和依维莫司，对晚期乳腺癌和转移性乳腺癌患者具有良好的治疗效果［19-20］。

4 展望

近几年，随着人们对肿瘤发生发展机制认识的不断深入，越来越多的分子靶向药物被研发出来，分子靶向治疗也取得显著的进展。然而新型靶向药物的开发和应用还需面对许多问题，如靶向药物的耐药性，靶向效率低，寻找真正的肿瘤细胞特异性靶点，乳腺癌的复发难以根除等。如何解决这些问题，已经成为乳腺癌靶向药物研究的前沿和热点。针对上述问题的一些看法如下：通过联合用药来降低乳腺癌细胞的耐药性，如靶向抗体试剂与化疗药物的联合，通过微载体介导多种药物进行协同治疗等；因

为乳腺癌的发生是多种因素、多种过程综合作用的结果，当前的研究大多是针对乳腺癌生理病理过程的单一环节进行的，往往达不到非常理想的治疗效果，所以要综合运用多种靶向药物治疗策略，提高恶性肿瘤的治疗效果。总之，乳腺癌的靶向治疗旨在提高靶向性，减少对正常组织和器官的毒副作用，根除乳腺癌的复发。相信在不久的将来将会涌现更多的疗效确切、副作用低的靶向药物，这将为乳腺癌患者带来福音，使乳腺癌的治疗最终达到“真正的个体化治疗”。

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