丹参酮ⅡA对心血管疾病作用的研究进展

黄剑锋　段勇　肖善花#　文渊　张必龙　钟伟兵　熊玲兵　指导：黄绍烈

（1南昌大学第一附属医院南昌330006；2湖南省长沙市第三医院长沙410015；3江西省赣州市立医院赣州341000；4江西省南昌市第三医院南昌330009；5南昌大学医学院2014级研究生南昌330031）

关键词：心血管疾病；丹参酮ⅡA；综述

中图分类号：R54文献标识码：Adoi:10.13638/j.issn.1671-4040.2015.12.048

丹参酮ⅡA对心血管疾病作用的研究进展

黄剑锋1段勇2肖善花1#文渊1张必龙3钟伟兵4熊玲兵5指导：黄绍烈1

（1南昌大学第一附属医院南昌330006；2湖南省长沙市第三医院长沙410015；3江西省赣州市立医院赣州341000；4江西省南昌市第三医院南昌330009；5南昌大学医学院2014级研究生南昌330031）

关键词：心血管疾病；丹参酮ⅡA；综述

中图分类号：R54文献标识码：Adoi:10.13638/j.issn.1671-4040.2015.12.048

丹参酮ⅡA（TanshinoneⅡA，TanⅡA）是从唇形科中药丹参中提取的有效成分，为二萜醌类化合物，参与机体多种生物化学反应而具有多种生物活性，体外试验表明，其具有抗血小板聚集、抗自由基损害、抗心律失常、降低血液黏度、改善微循环、拮抗血管紧张素Ⅱ、保护血管内皮细胞等作用，随着人们对其研究的深入，其作用范围也在进一步扩大，其磺酸化后的丹参酮ⅡA磺酸钠（Sodium TanshinoneⅡA Sulfonate，STS）现已被广泛应用于临床。现就TanⅡA对缺血再灌注、心肌肥厚、动脉粥样硬化和心律失常的作用作一综述。

1　TanⅡA与缺血再灌注（Ischemia Reperfusion，IR）

缺血再灌注损伤（Ischemia Reperfusion Injury，IRI）是指组织缺血再灌注后，由于活性氧产生、中性粒细胞活化等导致炎症、细胞凋亡和损伤的过程，且再灌注后加重组织细胞的代谢障碍和结构破坏，使组织损害进一步严重［1］。

1.1TanⅡA对血管内皮细胞的影响TanⅡA对IR引起的血管内皮细胞（Vascular Endothelia Cell，VEC）损伤具有保护作用，研究发现丹参酮ⅡA保护IR引起的VEC损伤主要是通过其较强的抗氧化作用实现的［2］。李林平等［3］研究显示，丹参酮ⅡA磺酸钠可以通过增加细胞分泌一氧化氮（NO）水平和降低内皮素（ET）水平来发挥对冠状动脉内皮细胞的保护作用。

1.2TanⅡA对细胞因子的影响单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等趋化因子可趋化单核/巨噬细胞穿越血管内皮细胞进入损伤组织中，与缺血再灌注损伤的产生有密切关系，文献报道，TanⅡA能够减轻心脏IR后的前炎症细胞因子如MCP21、血小板活化因子（PAF）抑制白细胞的活化以及中性粒细胞、血小板等在心肌缺血区聚集，从而抑制组织损伤［4］。1.3TanⅡA抗氧化作用TanⅡA具有抗氧化作用，在抑制心脑缺血再灌注损伤中发挥重要的作用。研究显示它能够清除氧自由基，显著降低缺血侧脑组织中丙二醛（Malondialdehyde，MDA）的含量，提高脑组织及心肌细胞超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）活性和三磷酸腺苷（Adenosine Triphosphate，ATP）水平，对缺血再灌注脑损伤具有保护作用［5］。研究表明，STS能够提高SOD活性，降低IR产生的脂质过氧化物含量，能一定程度的减轻大鼠心肌IRI［6］。冯旭霞等［7］研究显示，在急性心肌梗死溶栓前应用STS，使患者血浆中的SOD和肌钙蛋白Ⅰ（cTnⅠ）浓度升高，并有效降低MDA及肌酸肌酶同工酶（CK-MB）的浓度，对急性心肌梗死溶栓后心肌IRI早期可能有一定的保护作用。Prohibitin蛋白（PHB蛋白）是一类新型的分子伴侣蛋白，具有转录调控作用，在生物体内具有重要的作用。同时其具有显著的抗氧化作用，并可增加ATP酶活性、抑制细胞钙超载、抑制心肌细胞凋亡作用。PHB蛋白在心肌IRI及心肌细胞氧化损伤时呈高表达，其表达增加可能为心肌细胞内源性抗损伤作用的代偿性反应。TanⅡA可显著降低IRI及氧化损伤时心肌细胞中PHB蛋白表达水平，其机制可能是通过抗氧化作用减轻心肌细胞的氧化应激损伤，从而减少心肌细胞代偿性的PHB蛋白表达。

2　TanⅡA与心肌肥厚

心肌肥厚是由血流动力学因素和神经体液因子作用而引起的心肌组织代偿性生长和病理性重构的过程，是致心肌肥厚因子和抑制心肌肥厚因子失衡的过程。机体中除了致心肌肥厚的因素，如心脏压力超负荷、血管紧张素及儿茶酚胺等血流动力学和非血流动力学因素以外，还存在一些防止心肌肥厚发生和发展的因子，这些因子的相对或绝对的缺乏，可能是导致心肌肥厚发生和发展的重要原因［8］。目前有研究显示，一氧化氮/一氧化氮合酶（NO/NOS）很可能是与心肌肥厚有关联的、重要的内分泌因子之一［9］。李永胜等［10］研究显示，TanⅡA对心肌肥厚的逆转作用是非血压依从性的，TanⅡA通过抑制蛋白激酶C（Protein Kinase C，PKC）蛋白的表达、促进心肌局部NO的产生及内皮型一氧化氮合酶（endothelial Nitric Oxide Synthase，eNOS）基因表达，起到阻止、逆转高血压心肌肥厚的发展。

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路是细胞内信号转导的主要途径之一，在心肌肥厚的生理及病理过程中起着重要的作用。MAPK信号通路包括：ERK、c2Jun氨基末端激酶（JNK）、p38。其中，ERK与p38信号通路已被证明与心肌肥厚的应答相关。Takahashi等［11］认为TanⅡA可以减轻血管紧张素Ⅱ诱导的心肌细胞的肥厚程度。也有研究显示，TanⅡA可以通过Mek/Erk信号转导通路抑制血管紧张素Ⅱ诱导的心肌肥厚［12～13］。由于细胞外调节蛋白激酶（Extracellular Regulated Protein Kinases，ERK）的磷酸化可以直接激活下游基因的转录，引起心肌细胞肥厚，所以减少ERK的磷酸化可以减轻心肌肥厚程度。在TanⅡA对胸主动脉缩窄模型中激活的ERK与p38磷酸化的影响研究中，发现TanⅡA可以减少ERK磷酸化，从而减轻心肌肥厚［14］。此外，TanⅡA可以促进p38的磷酸化，发挥潜在的抗心肌肥厚的作用。由此可见，TanⅡA对MAPK信号转导通路的影响可通过调节ERK与p38两条途径来发挥其作用。一方面，通过抑制ERK通路减轻生理性的代偿性肥大；另一方面，通过激活p38通路减轻病理性的心肌肥厚［14］。

3　TanⅡA与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）是一种在发病起始和整个过程中都伴有免疫反应的慢性炎症性疾病，是心脑血管疾病的病理基础。炎症和免疫反应在AS的发生、发展过程中扮演十分重要的角色，Epstein等［15］指出AS是一种炎性疾病。内皮细胞功能障碍是AS形成的早期病变，内皮细胞损伤是AS发生发展的病理基础。血管内皮细胞结构和功能损伤与动脉粥样硬化的发生和发展有着密切关系，它是造成动脉粥样硬化的始动因素。

3.1TanⅡA对活性氧自由基的影响活性氧自由基是内皮细胞损伤的主要原因之一，过氧化氢（H2O2）是活性氧，可促进自由基生成。生物体内H2O2如不及时消除可透过细胞膜，在膜外与亚铁离子或铜离子生成羟自由基·OH，从而引发脂质过氧化而导致细胞损伤，最终形成动脉粥样硬化斑块。研究发现：TanⅡA具有减轻H2O2损伤，保护血管内皮细胞的作用［16］。

3.2TanⅡA对血管平滑肌细胞的影响血管平滑肌细胞（SMC）在动脉管壁中膜的增殖，在AS形成中起着重要作用。SMC增殖又与各种细胞因子密切相关，其中巨噬细胞分泌的细胞因子在AS形成过程中起着十分重要的作用。TanⅡA能降低SMC增殖相关基因c-myc的表达，提示TanⅡA可能具有抑制SMC增殖的作用［17］。

3.3TanⅡA对血脂的影响血液中胆固醇浓度增高，特别是低密度脂蛋白含量增加可引起动脉损伤，导致前列腺环素（Prostacyclin，PGI）合成障碍，从而与血栓素（Thromboxane，TXA）平衡失调，促进AS的发生发展。王新星等［18］研究表明丹参酮ⅡA具有抗氧化作用，可能防止LDL的氧化，从而保护EC，维持其分泌PGI的正常功能，从而抗动脉粥样硬化的效果。高脂血症或高胆固醇血症是AS最主要的高危因素。当机体存在这些危险因素时，内皮细胞内L精氨酸的生物利用度下降，一氧化氮合酶对L精氨酸亲和力下降，同时内皮细胞合成和释放NO增多，灭活NO加快，特别是氧化脂质蛋白更易灭活NO，NO受体信号传递受到抑制，NO功能不能得到发挥，不仅使血管收缩，还促进平滑肌增生和激活巨噬细胞与内皮细胞黏附，诱导泡沫细胞生成，促进血小板黏附与聚集，最终导致粥样硬化病变。所以，能否长期而稳定的降低异常血脂浓度和维持正常的NO浓度，成为防止AS的发生和发展的关键。研究表明［19］，丹参酮ⅡA能够明显降低AS家兔血清TG浓度、升高NO浓度，从而抑制AS斑块的形成，具有明确的抗AS的作用。

3.4TanⅡA对免疫的影响Toll受体（TLRs）在细胞活化信号的转导中起到重要作用，是联系天然免疫与获得性免疫的桥梁［20］。当脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS）与EA.hy926细胞膜上TLR4受体作用后，启动细胞内信号传导系统，通过激活核转录因子-κB（NF-κB），引起TNF-α、NO等多种炎症介质和细胞因子的表达和释放［21］，并激活获得性免疫，最终引起全身或局部炎症反应综合征。TLR4在血管内皮细胞相关疾病中起着重要作用。有研究［22］表明LPS刺激EA.hy926细胞使TLR4的表达升高，而TanⅡA能抑制TLR4的表达，提示TanⅡA可能通过抑制TLR4的表达从而干预TLR4/NF-κB信号通路的激活。TNF-α是TLR4/NF-κB信号通路中的下游信号，由此说明TNF-α可能是TanⅡA发挥抗炎作用进而干预AS发生、发展的靶分子之一。TanⅡA可通过抑制NF-κB的激活及其相关黏附分子ICAM-1、VCAM-1 mRNA表达，这有利于抑制动脉粥样硬化过程中的炎症从而发挥抗动脉粥样硬化作用。有研究［23］称，TanⅡA还能提升AS斑块的稳定性。

4　TanⅡA与心律失常

细胞内钙超载是引起心律失常的重要因素。钙超载的细胞激活Na+-Ca2+交换，引起细胞除极化，增加潜在起搏点舒张后期的除极化，产生期外收缩。缺血时Ca2+升高，细胞缝隙连接的传导性降低，细胞耦联障碍，折返的发生率增高。TanⅡA使正常心肌Ca2+降低，明显抑制细胞内钙超载，具有钙通道阻滞作用。近年来有实验研究表明STS抑制豚鼠单个心肌细胞L型钙电流，推测STS通过抑制缺氧细胞钙超载，减少触发活动和折返，降低心率而防治心律失常。但目前有研究表明microRNA参与了心肌缺血、缺血后心脏重塑、心肌梗死后继发性心律失常等相关的病理过程。微小RNA-1（miR-1）作为抗心律失常的新靶点，在心梗患者及缺血大鼠心肌明显升高，并下调心肌离子通道的表达，干扰心肌电活动，加剧心肌损伤。单宏丽等［24］采用左冠状动脉前降支结扎诱发大鼠心肌缺血模型和培养的乳鼠心肌细胞缺氧模型研究显示，TanⅡA［20 mg/（kg·d）］能明显降低心梗后心律失常的发生率，减少室速和室颤的发生及持续时间，显著降低心梗大鼠的死亡率。研究显示，TanⅡA是通过MAPKs和SRF调节miR-1改善心肌离子通道失衡，从而发挥心肌保护作用，提示TanⅡA通过抑制miR-1的表达发挥心肌保护和抗心律失常作用。也有研究表明，STS具有类异搏定样L-型钙通道阻断剂作用，可用于心肌IRI和心律失常的防治，作用机制与减少氧自由基有关。

TanⅡA除具有上述心血管作用外，还具有其它的药理作用，如保护细胞、抗氧化和改善肝功能等，临床应用前景广阔，但其作用机制，有待于进一步研究。TanⅡA在心血管疾病中的治疗作用得到肯定，但是能否改善心血管疾病的长期预后有待进一步的前瞻性的研究，对于提升我国民族药的国际地位以及影响力具有重要意义。

［1］Han J-Y，Fan J-Y，Horie Y，et al.Ameliorating effects of compounds derived from Salvia miltiorrhiza root extract on microcirculatory disturbance and target organ injury by ischemia and reperfusion［J］. Pharmacology and Therapeutics，2008，117（2）:280-295

［2］旷英华，朱勇，熊明.丹参酮ⅡA磺酸钠对不稳定心绞痛患者血液流变学影响及疗效分析［J］.四川医学，2008，29（10）:1313-1314

［3］李林平，孙晓斐，武宗寅，等.丹参酮ⅡA磺酸钠对不稳定型心绞痛患者血管内皮功能的影响［J］.济宁医学院学报，2009，31（4）: 288-290

［4］Ren Z，Tong Y，Xu W，et al.TanshinoneⅡA attenuates inflammatory responses of rats with myocardial infarction by reducing MCP-1 expression［J］.Phytomedicine，2010，17（3）:212-218

［5］Yang R，Liu A，Ma X，et al.Sodium tanshinoneⅡA sulfonate protects cardiomyocytes against oxidative stress-mediated apoptosis through inhibitingJNKactivation［J］.JournalofCardiovascular Pharmacology，2008，51（4）:396-401

［6］何望安，曾秋棠.丹参酮ⅡA磺酸钠预处理对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用［J］.中华实用中西医杂志，2006，18（24）:1890-1892

［7］冯旭霞，何亚.丹参酮ⅡA磺酸钠对急性心肌梗死溶栓后缺血再灌注损伤的防护作用［J］.中国生化药物杂志，2012，33（4）:460-462

［8］姜志胜.心肌肥大过程中的信号转导［J］.中国动脉硬化杂志，2005，13（2）:125-128

［9］Bubikat A，De Windt LJ，Zetsche B，et al.Local atrial natriuretic peptide signaling prevents hypertensive cardiac hypertrophy in endothelialnitric-oxidesynthase-deficientmice［J］.Journalof Biological Chemistry，2005，280（22）:21594-21599

［10］李永胜，王照华，严丽，等.丹参酮ⅡA对大鼠肥厚心肌NO产生及eNOS基因表达的影响［J］.中国中药杂志，2008，33（12）:1446-1450

［11］Takahashi K，Ouyang X，Komatsu K，et al.Sodium tanshinoneⅡA sulfonate derived from Danshen（Salvia miltiorrhiza）attenuates hypertrophy induced by angiotensinⅡin cultured neonatal rat cardiac cells［J］.Biochemical Pharmacology，2002，64（4）:745-750

［12］Yang L，Zou X，Liang Q，et al.Sodium tanshinoneⅡA sulfonate depressesangiotensinⅡ-inducedcardiomyocytehypertrophy through MEK/ERK pathway［J］.Experimental and Molecular Medicine，2007，39（1）:65-73

［13］冯俊，江凤，梁黔生，等.丹参酮ⅡA磺酸钠对AngⅡ诱导的心肌细胞肥大反应中磷酸化MAPK的作用［J］.中国急救医学，2007，26（12）: 917-919

［14］周亚光，屠恩远，王照华，等.丹参酮ⅡA对压力超负荷大鼠心肌肥厚及MAPK通路的影响［J］.华中科技大学学报（医学版），2010，39（1）:29-32

［15］Epstein FH，Ross R.Atherosclerosis an inflammatory disease［J］.New England Journal of Medicine，1999，340（2）:115-126

［16］王维蓉，林蓉，彭宁，等.丹参酮ⅡA对过氧化氢损伤人血管内皮细胞的保护作用［J］.中药材，2006，29（1）49-51

［17］张文军，包晓峰，王秀凤，等.丹参酮Ⅱa磺酸钠抑制巨噬细胞源性生长因子刺激平滑肌细胞c-myc基因表达［J］.中国动脉硬化杂志，1996，4（1）:45-47

［18］王新星，游杰美，靳芳，等.丹参酮ⅡA对低密度脂蛋白引起牛血管内皮细胞损伤的影响［J］.中国药理学与毒理学杂志，1993，7（2）: 157-158

［19］吕炳强，范英昌，孙连胜.丹酚酸B、丹参酮ⅡA对动脉粥样硬化家兔血清一氧化氮及甘油三酯的影响［J］.天津中医学院学报，2006，25（1）:32-34

［20］Akira S，Takeda K，Kaisho T.Toll-like receptors:critical proteins linking innate and acquired immunity［J］.Nature Immunology，2001，2（8）:675-680

［21］贾连群，王启明，柳春，等.高密度脂蛋白亚类抗脂多糖作用的研究［J］.细胞与分子免疫学杂志，2007，23（7）:616-619

［22］贾连群，冯峻屹，杨关林，等.丹参酮ⅡA对LPS诱导EA.hy926细胞TLR4和TNF-α的影响［J］.细胞与分子免疫学杂志，2011，27（7）: 733-735

［23］LuqueRM，Córdoba-ChacónJ，GaheteMD，etal.Kisspeptin regulates gonadotroph and somatotroph function in nonhuman primate pituitary via common and distinct signaling mechanisms［J］. Endocrinology，2011，152（3）:957-966

［24］单宏丽，张莉，张勇，等.MAPK/SRF/microRNA-丹参酮ⅡA心肌保护作用新机制［C］.第八届海峡两岸心血管科学研讨会论文集，2011

2015-07-14）

肖善花，E-mail:417915025@qq.com