肾上皮样血管平滑肌脂肪瘤的研究现状

陆文宝

(九江学院附属医院泌尿外科,江西 九江 332000)

肾上皮样血管平滑肌脂肪瘤的研究现状

陆文宝

(九江学院附属医院泌尿外科,江西 九江 332000)

肾； 肿瘤； 上皮样； 血管平滑肌脂肪瘤

肾血管平滑肌脂肪瘤(AML)又名错构瘤，随着医学影像学的发展及对其认识的提高，现已成为肾脏最常见肿瘤之一，其是一种最多见于肾脏，亦可发生于子宫、脑、眼、肺、骨等多部位、间叶来源的肿瘤。以往传统认识上为良性肿瘤，但近年来有越来越多的恶性肾血管平滑肌脂肪瘤案例的报道，使临床和病理科医生对其生物学性质有了重新的定义与认识。因此2004年国际癌症机构将AML分为经典型肾AML和上皮样血管平滑肌脂肪瘤(EAML)。本文现就目前对EAML认识现状作一介绍。

1 EAML组织结构与定义

经典型AML目前有统一的认识,即由上皮样平滑肌细胞，缺乏弹力纤维血管、成熟不等的脂肪组织三种成分不同比例构成。EAML被认为是一种特殊类型的AML,研究证实,其组织结构来源于血管周围上皮样细胞(PEC),是一种围绕血管腔分布的特征细胞，为构成AML组织成分的前体细胞，具有多分化潜能性，可分化为脂肪、血管和平滑肌组织。EAML在免疫组化、超微结构及基因上具有上皮样特性，被认为单克隆性疾病，是一种真性肿瘤，与肺透明细胞瘤、淋巴管平滑肌瘤、黑色素细胞瘤等共同属于血管周围上皮样细胞瘤(PEComa)肿瘤家族成员,该家族共性是肿瘤细胞具有同时向黑色素细胞和平滑肌细胞分化能力[1]。PEC这种多分化潜能,决定了组织结构的差异化明显,产生不同的生物学特性。2004年国际癌症机构将EAML定义为一种具有恶性潜能的间叶性肿瘤，肿瘤内以增生的上皮样细胞为主，呈侵润性破坏性生长,具有恶性潜能的间叶性肿瘤,肾EAML与经典肾AML可同时发生，可有经典型AML的构成部分[2]。但目前国内外对肾EAML病理诊断标准尚未完全统一，上皮样细胞所占比例从10%～100%不等，有人定义为完全由上皮样细胞构成，不含脂肪及异常血管且表达黑色素瘤标志物的肿瘤[3]。

2 组织病理学

综合文献报道案例，EAML肉眼观为体积较大的实性肿块，表面灰黄，依所组成成分不同,切面呈黄色或灰白相间，病灶内可伴有出血及坏死，瘤体主体多呈侵润性生长,无包膜，可肾外受累，以累及肾静脉和腔静脉最为常见,甚至于右心房内形成“瘤栓”。组织学上,光镜下观，EAML主要由不同比列的血管,上皮样平滑肌或和脂肪构成,血管成分形态多样,扭曲,管壁厚薄不匀和透明样变性,或示典型的AML成分。EAML瘤体的主要成分为上皮样平滑肌成分，围绕血管套袖状排列,细胞上皮样,圆形或多角形形态,核大,核仁异形明显,区域细胞形态复杂，有时并可出现多核巨细胞，甚至混合有多种透明细胞。部分可见核分裂甚至病理性核分裂，局灶性坏死和血管内瘤栓。虽肾EAML细胞核可有明显异形性，但核分裂并不常见，这一点与肾细胞癌形成鲜明对比；当光镜下超微结构以泡状透亮细胞为主时，则易与脂肪肉瘤或肾透明细胞癌相混淆,但肾透明细胞癌无畸形厚壁血管及脂肪组织。与传统典型AML相比，Brimo等[4]认为EAML内的上皮样细胞存在细胞异形性，表现为不典型胞质丰富的多角形细胞、细胞核大小超过邻近细胞核的2倍、可见泡状核及突出的核仁；而AML内的上皮样细胞不存在明显的细胞异形性，并提出AML内出现缺乏明显细胞异形性的上皮样细胞时不能诊断EAML。

3 免疫组织化学特性

鉴于EAML组织病理结构的复杂性，为进一步病理类型的区分,免疫组织化学上的区分,至关重要。目前绝大多数文献报道将HMB45、SMA、CK S100等免疫组织化学标志物广泛应用于EAML的诊断和鉴别诊断中。有研究[5]显示EAML阳性表达黑色素性(HMB45和Melan-A)和肌源性(SMA)标志物，而上皮标志物表达阴性，这一独特的免疫表型方式对其诊断具有决定性意义。Aydin等[6]总结15例肾脏EAML免疫表达情况，其中1例HMB45阴性表达，另有2例Melan-A呈阴性表达，因此认为没有一项黑色素标志物在所有EAML中均能表达，联合运用HMB45和Melan-A两项标志物，可以达到在100%的EAML中阳性表达。王兆亮等[7]收集上海交通大学医学院附属仁济医院病理科2004—2009年所有肾脏肿瘤手术标本，共有13例诊断为肾脏EAML，13例肾脏EAML肿瘤细胞SMA、HMB45、Melan-A、CD68均阳性标记，亦提出联合运用以上两项标志物，能提高肿瘤细胞黑色素标志物的阳性检测率，尤其在上皮样细胞构成比不高情况下具有重要意义。当EAML中缺乏导常血管，细胞核异型明显，混合透明细胞或多核细胞，并伴有大量的出血坏死，组织学上易误诊为肾细胞癌，肾平滑肌肉瘤，转移性黑色素瘤，免疫组化在其间的鉴别诊断发挥重要作用。1)肾细胞癌：上皮性标志物CK(角蛋白)和EMA(上皮膜抗原)双阳性表达，而黑色素标记与平滑肌标记均阴性。2)平滑肌肉瘤：瘤细胞vimentin、SMA、actin(肌动蛋白)阳性，黑色素细胞标记阴性。3)黑色素瘤：弥散表达HMB45、Melan-A，vimentin和CK可有表达，但不表达平滑肌细胞标记SMA。

4 EAML影像学特征

CT确诊AML的主要依据是肿瘤组织中存在脂肪组织，CT值-40～-90HU，是其特征性表现，诊断较为容易,近年来逐渐有报道对EAML的影像特征进行探讨。综合文献报道，EAML属于实性肿瘤，部分病例脂肪组织缺乏，目前研究的特征主要有：1)CT平扫:密度不均匀,以高密度表现最常见(密度高于正常肾实质)，等密度及低密度少见;2)边界:肾内病灶边界多较清楚,形态较规则,肾外病灶,界限不清楚，无包膜，常有液化坏死区，但无明显的囊变区，常表现为侵袭性生长;3)增强扫描：动脉皮质期强化，表现为“快进式”强化，强化程度不一，实质期及排泄期造影剂退出较慢,有别于肾癌的“快进快出”式。国内学者[8]通过将其CT表现与病理对照研究发现，皮质期强化程度与瘤体内的血管平滑肌成分多少切实相关，强化明显为含有丰富的厚壁血管为主、上皮样细胞比例偏少，而轻度强化的则是含有上皮样梭形细胞较厚壁血管明显增多；推测平扫相对高密度与以下因素作用所致：①细胞高密度分布，且以上皮样细胞为主；②相对富血供；③缺乏脂肪及肿瘤间质及部分瘤体内出血。虽然现在对其影像表现有一定程度上的认识,但若同时出现淋巴结肿大，尤其是未发现脂肪组织时，与肾癌难与区分，或瘤体内因出血，而掩盖脂肪组织时，而常导致误诊。CT平扫含有明显的脂肪成分，容易诊断为AML，但若其与周边组织分界不清，瘤体侵袭性生长，并且已经累及肾门及周围软组织，且病灶内部有液化坏死，CT增强扫描显示内部不均匀强化，可以做出EAML的诊断[9]。对于乏脂肪的EAML与肾癌尤其是肾透明细胞癌往往难以鉴别，Cui等[10]认为，较肾细胞癌的“快进快出”式强化方式，肾AML强化时呈快进，但不快出,表现为相对而言的“快进慢出”式，另肾AML中出现钙化罕见，若病灶中出现钙化灶，一般可诊断为肾细胞癌。

5 良恶性的评估

近年来较多国内外文献报道EAML可出现远处转移，多为肺或肝转移，或直接向肾静脉侵犯，甚至导致患者死亡。Nese等[11]在2011年文献中报到了41例EAML，其中半数发生了转移，以肝肺转移为主,1/3死于该病，提示预后不佳。Farajit等[12]在文献报道69例中,随访2年,约38%的EAML患者术后发生复发或转移。故而近年来对肾AML良恶性鉴别及预后标志物的研究受到临床和病理医生的关注，提出预后不良的参考指标包括，肿瘤细胞呈明显的多形性及不典型性，病灶出血坏死明显，肾静脉(或)下腔静脉受侵，瘤体大于7 cm，肿瘤侵入血管，侵润性生长，局部淋巴结肿大，远处多器官转移等。目前也有应用检测分子标志物的表达来辅助判定肾EAML的良恶性及恶性潜能机制，研究较多的分子标志物为Ki-67标记指数和p53基因。Chandrasoma等[13]在2004年首先发现在恶性EAML中具有Ki-67高表达特征，在伴肉瘤样分化倾向的AML中显示P53基因低水平表达，而Ki-67和P53在良性AML中均未发现阳性表达。有研究提出Ki-67标记指数可作为辅助判定肾脏EAML良恶性的分子指标之一，Ooi等[14]报道2例EAML中，伴有肝转移和脊柱转移的肿瘤Ki-67均强阳性表达，而对照组4例经典的肾脏AML Ki-67均阴性，并认为Ki-67指数越高，恶性倾向的可能性越大；国内夏庆欣等[15]报道了2例Ki-67(+)EAML病例,均有侵润性生长的边缘，其中一例术后3个月发生肝及肺的转移，并建议对Ki-67和P53阳性表达者应加强密切随访。上海长海医院病理科朱焱等[16]通过分析6例恶性EAML临床病理特征、免疫表型和p53基因改变及与恶性潜能的关系，结果显示6例EAML中检测到p53基因的笫7号外显子发生碱基突变，免疫组织化学p53表达亦阳性,提示p53基因可能在EAML的恶性转化中起了关键作用,与Deng等[17]在肝中恶性EAML检测到突变基因P53报道相一致。

6 治疗与预后

对于经典AML，多数学者认为对于无症状的直径<4 cm肿瘤，可随访观察，监测肿瘤变化；对肿瘤≥4 cm者应尽可能采用保留肾组织手术。但对于EAML治疗目前没有达到共识，由于临床上术前影像学常常将其误诊为肾癌，而对其进行外科手术干预。随着近年来对EAML认识的提高，同时越来越多肾EAML临床上致死性案例的出现，有学者在文献报道中建议若怀疑为EAML，无论肿瘤大小以及症状与否，都应尽早手术治疗，手术方案的选择可参与肾癌的治疗，但根治性切除后仍有可能出现局部复发甚至远处转移[18]。李君等[19]认为肾上皮样血管平滑肌脂肪瘤部分转移灶经手术切除不影响预后。对于转移性EAML采用综合化疗的相关的文献报道较少，有报道应用阿霉素2个周期治疗转移性EAML 3个月后肿块缩小50%。Shitara等[20]报道依维莫司(everolimus)对转移性肾上皮样血管平滑肌瘤有效。国内亦有对晚期肿瘤患者，采用多柔比星和索拉菲尼治疗取得一定疗效的文献[21]报道。但目前缺乏大量案例的分析与长期随访,疗效尚需进一步观察。EAML恶性程度不一,患者的生存期有较大差别,许多患者可长期带瘤生存[22]。但亦有少数患者病程进展迅速，术后3个月死亡。

总之，临床医生要提高对EAML临床与病理的认识，与病理科医生共同作出正确的诊断，向患者告之疾病可能预后情况，加强对术后的随访。

[1] Martignoni G，Pea M，Reghellin D，et al.PEComas：the past，the present and the future[J].Virchows Arch,2008，452(50):119-132.

[2] Eble J N，Sauter G，Epstein J I，et al.World Health Organization classification of tumors.Pathology and genetics of turnouts of the urinary system and male genital organs[M].Lyon：IARC Press，2004:64-69.

[3] He W,Cheville J C,Sadow P M,et al.Epithelioid angiomyolipoma of the kidney:Pathological features and clinical outcome in a series of consecutively resected tumors[J].Mode Pathology,2013,26(10):1355-1364.

[4] Brimo F，Robinson B，Guo C，et al.Renal epithelioid angiomyolipoma with atypia：a series of 40 cases with emphasis on clinicopathologic prognostic indicators of malignancy[J].Am J Surg Pathol，2010,34:715-722.

[5] Kato L，Inayama Y，Yamanaka S，et al.Epithelioid angiomyolipoma of the kidney[J].Pathol Int，2009，59(12):38-43.

[6] Aydin H，Magi Galluzzi C，Lane B R，et al.Renal angiomyolipoma：clinicopathologic study of 194 cases with emphasis on the epithelioid histology and tuberous sclerosis association[J].Am J Surg Pathoi，2009，33(2):289-297.

[7] 王兆亮,朱建善,陈以明，等.肾脏上皮样血管平滑肌脂肪瘤的免疫组织化学检测[J].上海交通大学学报:医学版,2010，30(6):722-725.

[8] 纪建松，王祖飞，赵中伟，等.肾脏上皮样血管平滑肌脂肪瘤的CT诊断[J].中华放射学杂志，2010，44(3):279-281.

[9] Kato S，Seike K，Masue T，et al.Epithelioid angiomyolipoma associated with a classic angiomyolipoma[J].Can J Urol，2009，16(5)：4857-4859.

[10] Cui L，Zhang J G，Hu X Y，et al.CT imaging and histopathological features renal epithelioid angiomyolipomas[J].Clin Radiol,2012,67(12)：e77-e82.

[11] Nese N，Martignoni G，Fletcher C D，et al.Pure epithelioid PEComas (so-called epithelioid angiomyolipoma)of the kidney：a clinicopathologic study of 41 cases：detailed assessment of morphology and riskstraification stratification[J].Am J Surg Pathol,2011,35(5):161-176.

[12] Farajit H，Nguyen B N，Mai K T.Renal epithelioid angiomyolipoma：a study of six cases and a meta-analytic study.Development of criteria for screening the entity with prognostic significance[J].Histopathohgy，2009，55(12):525-534.

[13] Chandrasoma S，Moatamed N，Chang A，et al.Angiomyolipoma of the kidney：expanding disease spectrum demonstrated by 3 cases[J].Appl Immunohistochem Mol Morhpol，2004，12(3):277-283.

[14] Ooi S M，Vivian J B，Cohen R J.The Use of the Ki-67 marker in the pathological diagnosis of the epithelioid variant of renal angiomyolipoma[J].Int Urol Nephrol，2009，41(3):559-565.

[15] 夏庆欣，庄兢，高阳，等.肾脏上皮样血管平滑肌脂肪瘤临床病理分析并文献复习[J].中国实用医刊,2011,38(15):23-25.

[16] 朱焱，施娟红，赵静，等.肾上皮样血管平滑肌脂肪瘤临床病理特征及p53基因改变的观察[J].中华病理学杂志,2012,41(8):558-559.

[17] Deng Y F，Lin Q，Zhang S H，et al.Malignant angiomyolipoma in the liver：a case report with pathological and molecular analysis[J].Pathol Res Pract，2008，204(12):911-918.

[18] Varma S,Gupta S,Talwar J,et al.Renal epithelioid angiomyolipoma: a malignant disease[J].J Nephrol,2011,24(1):18-22.

[19] 李君，腾晓东，严丽萍，等.转移性恶性肾血管平滑肌脂肪瘤三例报告[J].中华泌尿外科杂志，2008，11(9):744-747.

[20] Shitara K,Yatabe Y,Mizota A,et al.Dramatic tumor response to everolimus for malignant epithelioid angiomyolipoma[J].Jpn J Clin Oncol,2011,41(6):814-816.

[21] 戴君,勇肖觉,罗宏,等.肾上皮样血管平滑肌脂肪瘤诊治探讨[J].中华泌尿外科杂志,2010,33(7):495-497.

[22] 石泓哲,李长岭,寿建忠,等.肾上皮样血管平滑肌脂肪瘤的诊治[J].中国癌症杂志,2013,23(3):207-210.

(责任编辑：刘大仁)

2015-01-10

R737.11

A

1009-8194(2015)12-0103-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2015.12.043