他汀类药与其他药物联合应用的研究进展

程 瑶,高 瑞,张 红,夏春华,熊玉卿

(1.江西省妇幼保健院妇科； 2.南昌大学临床药理研究所,南昌 330006)

他汀类药与其他药物联合应用的研究进展

程 瑶1,高 瑞2,张 红2,夏春华2,熊玉卿2

(1.江西省妇幼保健院妇科； 2.南昌大学临床药理研究所,南昌 330006)

他汀类药； 高血脂； 联合用药； 综述

高血脂是导致冠心病和中风的主要原因之一，而冠心病、中风等心脑血管疾病又是全球人口的主要死因。随着我国人口老龄化及生活水平的提高，特别是饮食习惯的改变，高血脂患者呈逐年增多趋势，调节血脂药物的全球年销售额已达100亿美元。目前在临床上常用的降脂药主要分为两大类，即他汀类药物和烟酸类药物。虽然它们都有一定降脂作用，但疗效均相对单一。20世纪80年代陆续上市的他汀类药物即3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，对HMG-CoA还原酶具有强力和高度专一性抑制作用，已成为当前治疗高脂血症的首选药物，也被药理学界赞誉为现代医学史上的奇迹。其可抑制胆固醇在肝细胞内的合成，增加位于肝细胞上高亲和力的低密度脂蛋白(LDL)受体的表达，大量LDL被摄取，使血浆总胆固醇及LDL浓度降低，故其降低LDL-C具有显著效果，但对增加高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)仅有轻微的作用[1]。烟酸是现在仅有的对所有脂质谱都产生有益作用的药物，相比较可言，在所有现在可用的调脂药物中，与他汀类药物正好相反，烟酸升高HDL-C作用最大，但只有轻度的降低LDL-C作用。两者都能降低三酰甘油(TG)。

目前已知高胆固醇血症和混合型异常脂血症患者发生心血管病变的风险很高，LDL-C升高与心血管事件发病危险独立相关。单用他汀类药物降低升高的LDL-C浓度不足以降低心血管事件发生风险。多年来的临床研究[2-6]表明，单用某一降脂药，存在以下四方面的问题：1)降脂谱单一，不能全面改善患者的血脂水平，如他汀类主要降LDL-C，烟酸类主要升高HDL-C，贝特类主要降TG；2)一些降脂药的半衰期短，不能持续有效地降低血脂；3)不良反应大，患者难以长期服药。因此，只有将不同类别、不同作用机制的降脂药合用，才能获得全面降脂作用，从而进一步提高血脂达标率，减少发生终点事件的风险，这已成为目前国内外临床降脂治疗的主要趋势。如美国KOS公司开发的洛伐他汀烟酸缓释片作为第一个获得FDA批准的复方制剂，开创了将他汀类与烟酸类药物合用的先河。又由于高血脂症患者往往伴有其他疾病的发生，据有关资料[7]统计，50岁以上的Ⅱ型糖尿病(NIDDM)患者的高脂蛋白血症的发病率高达75%。故临床上常将其与其他药物联合应用。本文就他汀类药与其他药物联用的研究进展进行了综述。

1 他汀类药物合用其他降血脂药物

他汀类药物和烟酸类药物由于作用机制具有较强的互补性，能全面改善患者的血脂水平，同时降低毒副作用，减少服药次数，提高患者依从性。

美国KOS制药公司在这方面的工作走在世界前列，2001年12月，KOS开发的洛伐他汀烟酸缓释片(商品名：Advicor)获得FDA批准首次在美国上市。作为第一个获得FDA批准的复方制剂，Advicor开创了将他汀类药物与烟酸类药物合用的先河，具有划时代的意义。LDL-C、烟酸较强的升HDL-C、及两者都能够降低总胆固醇(TC)、TG的双重优势，可显著全面改善总的血脂状况。临床试验[8]也证实了Advicor达到了最初研发的目的，在降低LDL-C方面，Advicor与阿托伐他汀相当，而Advicor升高HDL-C作用优于后者，并且全面改善血脂谱效果更明显，各组间因肝酶异常中断治疗的比例相似，亦未见肌病发生。表明联合使用烟酸缓释片和洛伐他汀的作用是相加的，缓解高胆固醇血症的疗效要比仅服用单方制剂更为明显，同时减少了服药次数，毒副反应降低。该公司研制的辛伐他汀与烟酸缓释片组成的复方制剂(商品名：Simcor)也于2008年2月在美国上市。临床研究[9]表明，给药24周后，Simcor 2000/20和Simcor 1000/20降低非HDL-C的作用统计学显著优于辛伐他汀20 mg(P<0.05)。Simcor 2000/40和Simcor 1000/40降低非HDL-C的作用不低于辛伐他汀80 mg。Simcor降低LDL-C的作用不优于辛伐他汀，但降低TG和升高HDL的作用优于辛伐他汀。

2 他汀类药物合用心血管系统疾病药物

他汀类药物是心血管疾病一级预防和二级预防中的基础用药，临床上常与其他心血管类药联合应用。Godberg等[2]比较单用阿托伐他汀、单用非诺贝特的活性代谢物非诺贝酸ABT-335以及二者联合治疗混合型高脂血症患者613例,结果显示阿托伐他汀与ABT-335联合治疗优于任何一种单药的治疗效果。一项研究[3]表明，与单用辛伐他汀组相比，加用非诺贝特组能使TG、TC显著下降。Karas等[4]评估了烟酸缓释剂联合辛伐他汀的安全性和有效性,结果显示在联合治疗过程中无不良反应发生,且降脂疗效优于辛伐他汀单药治疗组。此外，程艳杰等[5]研究发现，氨氯地平联合阿托伐他汀比单独应用氨氯地平血压下降幅度更明显，达标率更高，提示两者有良好的协同作用。刘新红等[6]研究表明应用盐酸贝那普利及阿托伐他汀钙治疗高血压合并高血脂患者取得了良好的效果，患者血压及血脂水平较治疗前显著改善，明显优于单用盐酸贝那普利的对照组；且观察组患者24h尿蛋白及C反应蛋白水平明显低于对照组，提示两种药物联合应用对肾脏保护作用优于对照组。另外，安晓香等[10]观察了雷米普利联合阿托伐他汀在高血压并发阵发性心房颤动患者中预防心房颤动复发及维持窦性心律的作用，结果显示在血压均达标的情况下雷米普利联合阿托伐他汀可以有效降低血清C反应蛋水平,缩小左心房内径,使房颤的复发明显减少。而在石雪丽等[11]的研究中发现，合并高尿酸血症的慢性充血性心力衰竭患者，在充分抗心肌缺血基础上加用阿托伐他汀和依那普利,均可改善临床症状,降低血尿酸 UA水平，且二者连用无不良反应，从而对慢性心力衰竭的常规治疗可能产生积极的影响。

3 他汀类药物合用血液系统疾病药物

近年来，有研究[12-15]显示他汀类药物具有促凝活性和血小板功能，这些功能对于心血管疾病和非心血管疾病均有利，临床上将其与血液系统药物联用治疗血栓，动脉粥样硬化等疾病。王月等[12]研究发现阿司匹林联合他汀类药物治疗脑血栓的临床效果十分理想，显著提高了临床效果，患者颈动脉内膜一中层厚度明显变薄，颈动脉斑块的面积明显缩减。翟万庆等[13]研究表明，阿托伐他汀联合抗血小板药阿司匹林，具有减轻颈动脉粥样硬化及稳定板块的趋势，说明阿托伐他汀与阿司匹林联合应用具有缓解动脉硬化、稳定斑块、减少和预防心血管的作用。高晗等[14]研究发现氯吡格雷可以降低血小板的活性，同时氯吡格雷的抗血小板活性未受到他汀类的影响。王燕慧等[15]研究急性冠状动脉综合征(ACS)患者在抗血小板治疗 (阿司匹林和氯毗格雷)后再联用阿托伐他汀对对氯吡格雷羧酸衍生物血浓度和血小板聚集率的影响，发现在双联抗血小板治疗基础上，无论是否加用他汀，其血浆氯吡格雷羧酸衍生物浓度和血小板聚集率差异均无统计学意义，提示阿托伐他汀并不影响氯吡格雷的抗血小板治疗效果。

4 他汀类药物合用内分泌及代谢性疾病药物

针对糖尿病、代谢综合征等疾病高甘油TG、低HDL-C的血脂谱特点，临床上多以他汀类药物为基础的联合治疗以提高合并糖尿病、代谢综合征等心血管高危人群的血脂达标率，同时降低不良反应发生率[16-20]。蔡兰云等[21]研究发现罗格别酮联合辛伐他汀治疗2型糖尿病合并老年冠心病有明显的降糖作用，单用罗格列酮与联用的降糖作用相近，但联用方案的降糖作用更为明显。马燕峰等[22]采用阿托伐他汀钙联合氢氯吡格雷对糖尿病周围血管病变患者进行治疗,临床疗效显著,可有效改善患者全血黏度高切、全血黏度低切、血浆黏度、纤维蛋白原等血液流变学指标，改善患者临床症状及体征,从而提升患者生活质量。谭雁仪等[23]研究将二甲双胍和阿托伐他汀联合使用用于2型糖尿病合并动脉粥样硬化患者的治疗,结果显示,经过治疗能够有效地降低患者颈动脉内膜中膜厚度,同时治疗后患者的TC、TG、LDL指标与治疗前相比均有显著降低,治疗前后差异有统计学意义，证明二甲双胍联合阿托伐他汀治疗2型糖尿病动脉粥样硬化比使用二甲双胍和其他将糖类药物在控制血糖缓解动脉粥样硬化方面更具有优势。马林霞等[24]研究发现他汀类药物联合川芎嗪治疗早期糖尿病肾病尿白蛋白的排泄率明显下降,与单用川芎嗪比较有明显差异，说明他汀类联合川芎嗪治疗早期糖尿病肾病,效果显著。严鹏霄等[25]研究发现阿仑磷酸纳和辛伐他汀均有促进骨形成，抑制骨吸收的作用，两者联合作用能明显刺激骨细胞增殖，抑制破骨细胞的骨吸收，表明二者有一定的协同作用。

5 他汀类药物合用抗菌药

近年来关于炎性反应与动脉粥样硬化及缺血性脑血管病的关系是一个研究热点[26-27]，梁兰等[28]研究将青霉素、阿托伐他汀和阿司匹林3种药物联合应用,发现超敏C反应蛋白及纤维蛋原(炎性反应急性期蛋白,是炎性标志物)水平在早期可迅速下降,且超敏C反应蛋白下降时段及下降幅度均有统计学意义，说明联合应用抗感染作用有增强效应，且在使用过程中,无明显毒副作用,不良反应未见增加；有研究[19-20]发现辛伐他汀能够预防左心肥厚,降低血浆C反应蛋白(CRP，一种反应机体各种急慢性炎症最敏感的蛋白指标)、基质金属胰蛋白酶13(MMP-13)浓度,从而减缓细胞外基质(ECM )的降解改善心功能,对阿霉素所致心衰兔具有一定的保护作用。

综上所述，他汀类药物应用广泛，除了降脂作用外，还可发挥其他许多调脂外作用，与其他药物联合应用对心肌病、心力衰竭、糖尿病肾病、病毒性心肌炎等患者均具有良好的治疗效果，在临床上具有重要意义。

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(责任编辑：况荣华)

2015-06-10

江西省青年科学家培养计划(20133BCB23006)；国家十二五重大专项(2011ZX09302-007-03)

夏春华，教授， E-mail：xch720917@163.com。

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A

1009-8194(2015)12-0099-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2015.12.042