新型抗炎因子IL-37的研究进展

安位芳，陈荏槐(综述)，姚运红，王 森(审校)

(广东医学院a.肿瘤研究所； b.病理教研室，广东 东莞 523808)

新型抗炎因子IL-37的研究进展

安位芳a,b，陈荏槐a,b(综述)，姚运红b，王 森a,b(审校)

(广东医学院a.肿瘤研究所； b.病理教研室，广东 东莞 523808)

白细胞介素-37(IL-37)是2010年底最新命名的新型抗炎因子,属于IL-1家族。IL-37对多种炎症及免疫相关性疾病具有显著的调控作用,成为近年来免疫学领域研究的热点，亦有初步迹象证实其与肿瘤、肥胖等其他疾病有一定的关系。本文对IL-37的结构、基本功能、分子机制及其与疾病的关系的研究进展进行综述。

白细胞介素37; 炎症; 自身免疫性疾病； 综述

新型抗炎因子白细胞介素-37(IL-37)是最新命名的的IL-1家族的细胞因子成员[1]，在2000年的模拟研究中被发现[2]，属于IL-1家族的7号成员，因此又称为IL1F7[3]。IL-37基因位于2q13，具有12个β管状结构，分子质量为17～24 ku，有5个剪切亚型(IL-37a-e)，一般而言，IL-37指的是IL-37b。IL-37的强大抗炎功能在多种炎症相关性疾病中发挥着重要的作用，本文就近年来对IL-37的结构、基本功能、分子机制及其与疾病关系的研究进展进行综述。

1 IL-37的结构功能概述

1.1 IL-37的结构

IL-37是IL-1家族的第7个细胞因子，有5个剪切亚型IL-37a-e。其中IL-37b分子质量最大，包含5个外显子，功能强大，研究的也较多。此外，IL-37b含有前体和成熟2种形式，并且其前体分子的氨基端含有casepase-1的切割位点，前体IL-37b被casepase-1切割处理之后变成成熟IL-37b[4]。成熟IL-37b可进入细胞核，与Smad3结合[5]，从而影响基因转录功能。

1.2 IL-37的基本功能

1.2.1 抑制DCs功能

Nold等[1]研究发现，IL-37通过抑制脂多糖诱导的树突状细胞(dendritic cells，DCs)活化，削弱了T细胞的免疫应答。IL-37b抑制IL-lb、TNF等促炎性细胞因子的释放，也与其抑制DCs的功能有关。另外，DCs是非特异性免疫和特异性免疫之间的桥梁，而IL-37凭借抑制DCs的功能，从而抑制非特异免疫反应，进而阻断了特异性免疫反应。

1.2.2 抑制RAW细胞系产生促炎性细胞因子

多种不同的TLR配体均可诱导鼠巨噬细胞RAW细胞系(RAW-IL-37)产生IL-37，所以当不同的TLR配体与RAW-IL-37细胞相互作用，可以抑制促炎性细胞因子如IL-1α、IL-1β、IL-6、TNF等的释放[1]。

2 IL-37发挥功能的相关分子

2.1 IL-37活化相关因子及其下游的基本炎症因子

IL-37b分子质量最大，包含6个外显子中的5个，由218个氨基酸组成，在其氨基端含有casepase-1的切割位点，前体IL-37b被casepase-1切割处理之后变成成熟IL-37b。成熟IL-37b可以与磷酸化的Smad3结合形成IL-37b-Smad3功能复合物，从而影响基因转录、抑制Toll样受体(TLR)对促炎性细胞因子的功能和树突状细胞的活化[1,6]。此外,IL-37还可以抑制IL-6、IL-1α、IL-1β、IL-18、TNF-α、IFN-γ等促炎性细胞因子的释放,从而发挥其基本的抗炎功能。

2.2 IL-37与STAT3、p38 MAPK、c-Jun、(GSK)-3α/β的关系

有研究[1,7-9]表明，IL-37与信号转导和转录活化因子3(signal transducers and activators o f transcription 3，STAT3)、p38 MAPK、c-Jun、(GSK)-3α/β等分子有调控关系。细胞信号转导与转录激活因子STAT3对细胞的增殖侵袭等方面有显著的促进作用，也是炎症发生发展过程中的重要调控因子,IL-37可以抑制STAT3的活化。c-Jun与p38丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)在多种促炎症信号转导途径中都起到重要作用,IL-37可抑制c-Jun和p38 MAPK的功能，并能促进糖原合成酶激酶(GSK)-3α/β的磷酸化,进而发挥调节其活性的功能。

3 IL-37与疾病的关系

3.1 IL-37与炎症性疾病

3.1.1 IL-37与结肠炎

McNamee等[10]发现，IL-37能够减轻小鼠结肠炎时的炎症反应程度。他们通过给小鼠服用右旋糖酐硫酸酯钠(dextran sulfate sodium,DSS)制作结肠炎模型,发现IL-37转基因小鼠的炎症反应较对照组动物缓解。 同时， IL-37也导致IL-1β和TNF-α的表达明显下降。此外，作者还发现，IL-37转基因小鼠DCs的MHCⅡ等的表达量降低,从而引发T细胞免疫应答。另外，Imaeda等[11]的研究表明对于炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)患者，尤其是溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)患者的结肠上皮细胞中IL-37的表达升高。IBD的病变过程也许与IL-37强大的抗炎作用及抑制固有免疫和适应性免疫有关。

3.1.2 IL-37与接触性过敏性皮炎

Luo等[12]的研究表明，IL-37通过诱发DCs的耐受性抑制适应性免疫，减轻接触性过敏性皮炎(CHS)。他们利用二硝基氯苯诱导小鼠接触性过敏性皮炎模型，观察到对照组小鼠较IL-37转基因小鼠的炎症程度较重。此外，还发现IL-37转基因小鼠中抗原被摄取处理后皮肤的树突状细胞转移到淋巴结，并且LPS诱导产生的MHCⅡ和CD40的表达量减少。

3.1.3 IL-37与肝损伤及相关的炎症之间的关系

在肝损伤模型中，研究人员将刀豆蛋白A(concanavalin A,ConA) 静脉注射给小鼠，诱导急性的局部肝损伤,继而导致肝细胞大量坏死[13-14]。Bulau等[15]将重组质粒IL-37通过小鼠尾静脉注射后发现，肝脏中IL-37的短暂表达可以抑制局部炎症，但是对肝细胞坏死几乎没有抑制作用。这也许是由于重组质粒IL-37通过小鼠尾部静脉注射进入肝脏的坏死区域分布不均匀导致的。

肝脏缺血再灌注(ischemia/reperfusion,I/R)导致的肝炎症性损伤，主要是由于肝细胞和库普弗细胞可以大量释放促炎性细胞因子和趋化因子而导致。另外，中性粒细胞的激活也可以引起活性氧自由基的大量释放,进一步加重肝损伤。Sakai等[16]的研究进一步证实IL-37通过抑制肝细胞和库普弗细胞释放促炎性细胞因子和趋化因子及TNF-α诱导的中性粒细胞的激活，降低肝细胞死亡，增加Bcl-2的表达，缓解I/R引起的肝损伤。Nold等[1]证明,IL-37通过抑制p38 MAPK和c-jun的活性，使肝细胞和库普弗细胞释放促炎性细胞因子和趋化因子的减少,这样肝细胞坏死减少，进而缓解I/R引起的肝损伤[17-18]。Li等[19]通过测定服用替比夫定(LDT)的HBeAg阳性的慢性乙型病毒性肝炎(CHB)患者的IL-37的血清浓度变化，发现48周后IL-37的血清水平是降低的，说明IL-37在HBeAg阳性的慢性乙型病毒性肝炎(CHB)患者的免疫应答中发挥着重要的作用，IL-37的血清水平的高低与CHB的肝脏损伤有关。

3.1.4 IL-37与感染性疾病

Nold等[1]将革兰氏阴性菌的内毒素脂多糖(LPS)分别注射到IL-37 转基因小鼠和野生对照小鼠的腹腔内，发现IL-37转基因小鼠体内IL-6、IL-1β、IFN-γ等促炎性细胞因子的表达量及炎症反应程度均较野生对照小鼠低， 这说明IL-37 可以抑制LPS诱发的感染性休克的发生。Nold等[1]的研究还表明IL-37可以显著降低LPS诱导的DC活性。因此，IL-37的抑制促炎性因子的合成和DC功能可以抑制感染性休克的发生。

3.2 IL-37与自身免疫性疾病

3.2.1 IL-37与系统性红斑狼疮(SLE)

SLE是一种以激活T淋巴细胞和B淋巴细胞的自身免疫性和炎症为特征的疾病。Ye等[20]的研究发现IL-37与SLE疾病活动度有关，尤其是肾功能障碍。IL-37在控制SLE的发生发展中发挥着重要的作用，主要通过抑制促炎性细胞因子的释放而发挥作用。Song 等[21]分别给SLE的患者和健康人连续服用14 d的强的松(1 mg·kg-1·d-1)，发现SLE患者的IL-37、IL-18、IL-18BP、IL-6等血浆水平明显高于对照的健康人。然而，对于服用糖皮质激素前后的SLE患者，服用糖皮质激素之后的患者IL-37的血浆水平明显低于用药之前。这说明IL-37在SLE患者中高表达，而糖皮质激素可以抑制IL-37的表达。

3.2.2 IL-37与格林巴利综合征

格林巴利综合征(guillain-barre syndrome,GBS)是一种以神经根、外周神经损害为主，伴有脑脊液中蛋白-细胞分离为特征的自身免疫性疾病。Li等[22]应用酶联免疫吸附剂测定和流式微球分析技术分别测定GBS急性期患者和健康人的IL-37、IL-17A、IFN-γ和TNF-α的血浆水平和IL-37、IL-17A脑脊液水平，发现这些细胞因子的表达量明显高于健康对照组。而且，通过给GBS患者静脉注射免疫球蛋白，IL-37、IL-17A、IFN-γ和TNF-α的血浆水平明显减低。

3.2.3 IL-37与风湿性疾病

类风湿性关节炎(RA)是一种以炎性滑膜炎为特征的慢性系统性疾病，以手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎及关节外病变为主要特点。研究者分别对健康对照和RA的活动期患者分别运用免疫组化染色，发现病变的滑膜组织IL-37高表达[1]，而正常滑膜组织中不表达。这说明IL-37可能通过强大的抗炎作用于抑制炎症过表达来对自身进行保护。

3.3 IL-37与其他疾病的关系

3.3.1 IL-37与病态肥胖

病态肥胖是与慢性炎症相关的一种疾病，而过度肥胖的脂肪组织可以产生IL-1家族的细胞因子。 Moschen等[23]发现减肥后皮下脂肪组织中IL-1β mRNA表达量下降明显,IL-1Ra和IL-18的表达不变,IL-37b的表达增高；而肝脏中IL-1β、IL-18和IL-Ra的表达显著降低,IL-37b的表达较稳定。由此可见，IL-37强大的抗炎作用不仅可以抑制促炎性细胞因子的释放，阻遏肥胖的进一步发展。

3.3.2 IL-37与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是以大量的脂质沉积于动脉内膜和动脉粥样斑块形成为特征的炎症性疾病。IL-37作为IL-1加族的一新型的抗炎因子，在炎症性疾病和自身免疫性疾病的发生发展中起着重要的作用。Wu等[24]的研究表明巨噬细胞和树突状细胞的活化以及炎症因子的过表达在动脉粥样硬化中起着关键作用，而IL-37可以有效地抑制巨噬细胞和树突状细胞的活性。所以说IL-37主要通过抑制炎症性因子的产生及巨噬细胞和树突状细胞的活化而参与动脉粥样硬化的发生与发展。

3.3.3 IL-37与心肌损伤

心肌的缺血再灌注损伤与固有免疫和炎症性反应有关。Wu等[25]通过构建雄性C57BL/6J小鼠的缺血再灌注模型，把注射IL-37重组体的小鼠与注射载体的小鼠进行比较，发现前者心肌缺血再灌注损伤得到明显改善，而且IL-37也可以减少心肌的梗死面积、肌钙蛋白T水平和增强心肌功能。说明IL-37通过抑制促炎性细胞因子、趋化因子和中性粒细胞的浸润来减少心肌细胞的凋亡和活性氧的产生。

3.3.4 IL-37与银屑病

银屑病是一种易复发的慢性皮肤病，其发病原因可以认为是皮肤的角化细胞和全身免疫细胞的异常相互作用而引起角质形成细胞异常增生所导致的。Teng 等[26]通过构建银屑病模型和运用免疫组化的方法，发现IL-37主要通过抑制促炎性细胞因子的释放而强大的抑制银屑病的发生发展，此为银屑病的治疗提供了一个良好的依据。

3.3.5 IL-37与椎间盘退行性疾病

椎间盘退行性疾病(Intervertebral disc degeneration，IVDD)可以认为是50岁以上人群背部疼痛的主要来源。IVDD的病变过程是复杂的，伴有髓核中许多细胞因子(如IL-1α、IL-1β、1L-6、TNF-α等)的调节异常。Wan等[27]的实验椎间盘退行性患者中IL-37的mRNA和蛋白水平较健康人低，而与之相反的是，IL-1β、IL-16、TNF-α、TGF-β、Smad3等的表达水平较正常人高。这说明抑制IL-37的表达导致促炎性细胞因子的过表达，从而加剧椎间盘退行性的病变发展。

3.3.6 IL-37与纤维肉瘤和肝癌

Gao等[28]通过构建小鼠的MCA205纤维肉瘤模型,直接注射腺病毒重组IL-37b(AdIL-37b)到肉瘤内,并观察肿瘤的生长状况,结果发现单次注射AdIL-37b肿瘤生长显著被抑制,而注射多次可以完全抑制肿瘤的生长。作者还发现IL-12参与IL-37b的抗肿瘤过程，而Th1途径介导IL-12和IL-18的抗肿瘤过程[29]。此外,IL-12主要通过穿孔素而IL-18主要是通过FasL来介导抗肿瘤作用[30]。Zhao等[31]运用免疫组织化学的方法发现IL-37在肝细胞癌中表达水平与正常肝细胞相比较低，而且肿瘤组织表达IL-37的高低与CD57+NK细胞在肿瘤组织的浸润密度有关。体内外实验一致表明肝细胞癌中过表达IL-37可以显著延迟肿瘤的生长和募集更多的NK细胞到肿瘤组织。所以可以认为IL-37在肝细胞癌的预后具有重要的作用。此外，近期国内也有多篇IL-37相关的基础性实验研究报道[32-33]，相信在不久的将来，该领域的研究成果会出现井喷式增长。

4 展望

新型抗炎因子IL-37是IL-1家族的细胞因子成员，具有抑制炎症反应和调节免疫效应。IL-37与多种炎症相关性疾病的发生发展密切相关，而对免疫性疾病及肿瘤方面的调节机制仍不是很清楚，所以有待进一步研究。

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(责任编辑：况荣华)

Research Progress in Anti-Inflammatory Cytokine IL-37

AN Wei-fanga,b,CHEN Ren-huaia,b,YAO Yun-hongb,WANG Sena,b

(a.InstituteofCancerResearch; b.DepartmentofPathology,GuangdongMedicalCollege,Dongguan523808,China)

Interleukin 37 (IL-37),a member of IL-1 family,is a new anti-inflammatory cytokine named in 2010,which plays an important role in the regulation of a variety of inflammation and immune-related diseases.IL-37 has received considerable attention in recent years.Preliminary evidence has shown that IL-37 is correlated with tumor,obesity and other diseases.This paper reviews the structure,basic function and molecular mechanism of IL-37 and its correlation with diseases.

interleukin 37; inflammation; autoimmune disease; review

2015-01-13

国家自然科学基金(81302244)；广东省产业技术研究与开发专项资金项目计划(2013B021800062)；广东省东莞市社会科技发展项目(2013108101051)

安位芳(1987—)，女，硕士研究生，主要从事分子肿瘤学的研究。

王森，副研究员，E-mail：wangsenmol@163.com。

R364.5

A

1009-8194(2015)12-0095-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2015.12.041