2型糖尿病合并认知功能障碍患者的影像学研究新进展

黄静 王蓓芸

2型糖尿病合并认知功能障碍患者的影像学研究新进展

黄静 王蓓芸

临床研究和流行病学调查显示糖尿病是引起认知障碍和痴呆的危险因素，2型糖尿病患者发生痴呆的风险是普通人群的1.5～2.5倍［1］，甚至早在空腹血糖受损或糖耐量受损时，即会出现认知功能减退，并随着糖尿病病程的进展，认知功能减退愈来愈明显，并逐渐发展为痴呆。2型糖尿病和认知功能障碍可能存在共同的病理生理机制［2］。糖尿病认知障碍的主要表现为学习能力下降、记忆功能减退、语言、理解、判断等能力受影响，其中学习记忆障碍是糖尿病中枢神经系统并发症的主要表现。白质损伤、海马萎缩、脑梗死和白质信号异常更容易出现在病程＞20年的糖尿病患者中，这些病理结构的改变被认为是引起认知障碍和痴呆的解剖学基础［3］。

连接糖尿病与认知功能障碍确切的病理生理机制还不清楚。神经科学技术借助于先进的脑成像研究，已经开始揭示糖尿病与认知功能障碍间的关系。本文就糖尿病所致脑功能障碍的结构成像和功能成像，如MRI、磁共振波谱（MRS）及单光子发射计算机断层显像（SPECT）等，为糖尿病合并认知功能障碍的研究提供参考。

1 结构影像学变化

1.1 脑萎缩

1.1.1 糖尿病与脑萎缩的关系：多项研究应用MRI对脑萎缩进行测量，虽然研究的具体部位存在差异，且测量的部位及方法不完全相同，但结果仍表明2型糖尿病患者存在普遍的全脑萎缩，其大脑总体积和皮质及皮质下的脑容积减少［4］。1项对中年人群的调查发现，糖尿病与脑室扩大有密切的联系［5］，脑室扩大被认为是脑萎缩的重要指标，也是老年性痴呆的潜在标记物。有研究将病程＜1年的糖尿病患者作为糖尿病组，将健康人作为对照组，2组间进行病例对照研究，发现糖尿病组患者的侧脑室容积更大，形态也发生了变化［6］。许多因素被认为与糖尿病患者脑萎缩有关，一些横断面研究发现，合并高血压、血糖控制水平、糖尿病病程、低血糖事件的历史等可能是影响糖尿病患者脑萎缩的因素［7-8］。尽管研究的结果并不完全一致，但这些研究提示，多种因素参与了糖尿病相关的大脑结构的变化发展。

1.1.2 糖尿病患者局部脑萎缩与认知功能障碍有关：通过对23例血糖控制良好、病程＜10年的2型糖尿病患者进行研究，发现2型糖尿病患者较正常对照者内侧颞叶萎缩多见，特别是海马最为明显，海马体积的减少从糖尿病早期就开始存在［9］。内侧颞叶的萎缩性改变，特别是在海马部位的萎缩，作为阿尔茨海默病（AD）患者普遍的神经影像学表现［10］，提示了糖尿病与AD间可能有共同的病理机制。除了内侧颞叶的脑体积减少，还有研究发现2型糖尿病患者大脑额叶也容易产生萎缩［11］。额叶区萎缩包括前扣带回和前额区的灰质萎缩。且该研究表明，前额区的神经功能与抑郁情绪及认知功能障碍相关。因此，在存在抑郁症状和认知功能障碍的糖尿病患者中，前额叶的结构变化可能在中枢神经系统并发症中起了至关重要的作用。

1.2 脑白质病变（WMLs） WMLs是老年人大脑常见的影像学表现，被认为随着年龄的增加逐渐增加。MRI及CT扫描可以发现WMLs，WMLs在磁共振T2加权图像上表现为脑白质高信号，而在T1加权图像上则没有显示明显的低信号改变或仅有模糊的低信号改变。WMLs是长期糖尿病患者容易出现的典型改变。一般来说，长期的糖尿病患者大脑白质会有不同程度的T2强信号灶以及大脑白质体积萎缩。有一些研究发现糖尿病是加快 WMLs发展的危险因素［12-13］，并认为糖尿病与 WMLs的严重程度间有显著的关联［14］。当然也有人认为糖尿病不会引起白质信号的异常［15］。出现不同的研究结果可能与不一样的WMLs评分与个体间WMLs差异性大有关。因此，进一步的大规模纵向研究与适当的定量方法来评估WMLs是必要的。WMLs和血管因素间有复杂的相互作用，其所涉及的确切机制仍有待阐明。一些研究指出，2型糖尿病患者的大血管因素、病程、糖化血红蛋白水平与高胰岛素血症、高血压等被认为与糖尿病患者的WMLs相关［16］。

2 功能影像学变化

与解剖结构成像相对，功能影像主要反映成像组织器官的生理或生化特性，如功能、血流、代谢水平等。这种影像更接近人体的生命本质，可以准确地诊断疾病，包括MRS、SPECT及正电子断层扫描（PET）等［17］。

2.1 MRS研究 MRS技术是目前唯一能无创伤地探测活体组织化学特性的方法。在许多疾病中，代谢改变先于病理形态改变，而MRS对这种代谢改变的潜在敏感性很高，故能提供信息以早期检测病变。在2型糖尿病患者的MRS研究中采用的是质子MRS（1H-MRS），主要测量的有以下几个峰：N-乙酰门冬氨酸（NAA）峰，主要存在于神经元内，是神经元的标志；肌醇（m I）峰，其功能尚不明确，有人认为是胶质细胞存在的标志；肌酸复合物（Cr）峰，是总肌酸的甲基组，是能量代谢的物质，在脑内不同代谢条件下，其总量恒定，因此将Cr作为参照的波峰，得出其他代谢产物与Cr的相对比值；胆碱复合物（Cho）峰包括磷酸甘油胆碱、磷酸胆碱和磷脂酰胆碱，反映脑内的总胆碱量。

对人类或动物的MRS研究中都表明，糖尿病使NAA/Cr下降。在对糖尿病大鼠模型的研究中发现，虽然Cho/Cr并没有显著的改变，但 NAA/Cr和 NAA/ Cho的比值减少［18］。另有一些 MRS研究发现，NAA/Cr的比值在糖尿病患者中下降［19-20］，Cho/Cr的比值在2型糖尿病患者的额叶及顶叶下降［19］；Cho/Cr的比值在枕叶增加［21］；在豆状核部位，NAA/ Cr的比值下降，而 Cho/Cr的比值增加［22］。以上调查表明了NAA和神经元损伤有关，也提示了Cho与神经胶质增生有关。在糖尿病患者中，NAA及Cho水平的异常与糖尿病所导致相关神经元损伤的假说相一致。

谷氨酸是糖尿病患者在临床使用MRS分析方法的另一个关键物质，谷氨酸是一种重要的神经递质，在许多重要的脑活动如认知活动中起到了关键的作用。谷氨酸及谷氨酰胺2个代谢物的波峰位置相近，其作为兴奋性神经递质在脑内含量虽然很少，但在维持线粒体的代谢中具有重要功能，能在大脑的葡萄糖代谢中起到非常有用的评价。在有抑郁症状的2型糖尿病患者中，皮质下区域的谷氨酸和谷氨酰胺的浓度相对健康对照组及糖尿病对照组显著降低［23］。研究发现肥胖的2型糖尿病大鼠脑内的谷氨酸-谷氨酰胺循环受损［24］。总之，糖尿病引起的人类大脑的代谢变化研究仍处于起步阶段，需我们更进一步的研究。

2.2 SPECT研究 SPECT及PET是核医学功能显像的重要手段，通过引入外源性示踪剂进行显像，按核素在脑组织的吸收程度分为正常、放射性稀疏和放射性缺损。既往SPECT显像已证实，2型糖尿病患者存在不同程度的额、颞、顶叶的血流灌注降低，近来通过99mTc对临床诊断为2型糖尿病，CT及MRI显示正常的老年患者进行SPECT扫描，发现左颞叶皮质血流出现不同程度的放射性稀疏区及缺损区，并对其中部分患者进行18F-氟代脱氧葡萄糖脑PET显像（18FFDG PET），发现左颞叶皮质和左侧海马存在不同程度的放射性稀疏区及缺损区［25］，说明尽管尚未出现结构性病变，但患者已有脑血流灌注的减少及脑细胞的糖代谢水平下降。有研究报道，在糖尿病患者及早期轻度认知功能下降的患者中，他们的脑功能变化相似［26-27］。此外，研究发现AD患者及糖尿病前期患者在额叶、颞顶叶和扣带回等区域的葡萄糖代谢下降［28］。在糖尿病患者，海马及其他脑区间的功能连接降低［27，29］，这些脑功能连接下降与2型糖尿病患者认知功能的表现有关［27］。有关血流灌注与认知关系的研究表明额、颞、顶叶血流灌注降低与记忆力、判断力相关，同时2型糖尿病患者在MRI扫描及韦氏量表正常情况下，PET检测发现额颞叶葡萄糖利用率轻度降低，说明在认知功能正常情况下，脑血流及相应脑区代谢已存在轻度改变。脑皮质血流量降低可致脑功能抑制，使皮层对信息的认知、加工、整合等过程发生障碍，导致认知反应和处理能力降低，即认知功能的下降。

3 展望

随着2型糖尿病成为一个全球性的健康问题，2型糖尿病引起的神经认知并发症包括认知功能下降和痴呆为临床和科研领域带来了重要而具有挑战性的研究问题。大量神经系统影像研究指出2型糖尿病患者神经系统影像表现存在较多的结构及功能性改变。MRI是检查头部结构性改变的最佳显像方式，可以敏感并精确地显示和测量2型糖尿病患者脑部异常改变，包括脑萎缩、脑白质高信号等，进一步提示糖尿病是脑组织血管性病变的危险因素；MRS、SPECT及PET是目前应用较多的功能性影像学技术，显示2型糖尿病患者脑组织生化和脑血流灌注的异常功能性改变，进而提示神经元代谢及血管性机制的异常。

目前的有关研究认为，认知功能障碍与结构性及功能性改变存在不同程度的关联，但是对结构性改变与功能性改变之间的相互关系没有进行更为深入的分析，并且对2型糖尿病患者神经系统结构性影像改变发生之前，认知功能改变与神经影像方面的联系研究仍然不足，有待于今后更深入细致的功能影像学方面的研究，为探索未知的病理机制提供更深入的线索。随着未来影像学研究的进展，有望阐明糖尿病相关的认知功能障碍的神经机制。

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A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.09.021

200233 上海市，上海交通大学医学院附属第六人民医院老年科

2014-10-18）

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