脂联素及其基因多态性与代谢综合征的关系研究

杜娟

脂联素及其基因多态性与代谢综合征的关系研究

杜娟

1 概述

代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是一组以肥胖、高血糖、血脂异常以及高血压等聚集发病的临床症候群。随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，MS的发病率急剧升高，在老年人群中尤其显著，已成为严重威胁人类健康的公共卫生问题。在美国颇具代表性的研究（NHANESⅢ，2005）中，＞20岁人群的MS患病率为23.9%，而＞50岁人群患病率更高，为44%［1］。上海市社区研究结果显示，＞40岁居民 MS患病率为12.0%，其中老年组的患病率高于中年组。初步统计，我国＞20岁成人MS患病率已达14%～18%，且随着年龄的增长而增加［2］。

2005年国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）通过了对此综合征的国际共识标准［3］。目前关于MS的发病机制尚未完全阐明，美国心脏学会/美国心、肺、血液研究所/美国糖尿病学会联合发表的临床共识中，将MS的病因归纳为以下3个方面：肥胖和脂肪组织功能障碍，胰岛素抵抗（IR），一系列独立的因素引起的诸如高血压、高凝状态、脂蛋白代谢老化和功能障碍［4］。IR是一系列代谢异常共同发病的基础，而肥胖尤其是中心性肥胖是引起IR的始动原因。肥胖是脂肪组织的异常堆积造成，脂肪组织不仅是储存、提供能量的器官，还具有内分泌功能；其分泌的以脂联素（adiponectin，APN）为代表的脂肪因子在MS发病中的作用已受到广泛关注。APN是近年来新发现的由脂肪组织特异分泌的一种血浆激素蛋白，由244个氨基酸组成，具有减轻体质量、改善IR、负性调控炎症、改善糖脂代谢、拮抗动脉粥样硬化及保护心血管等作用的脂肪细胞因子［5］。全基因组扫描发现MS的易感位点位于 3q27，APN编码基因ADIPOQ位于其附近，从而提示ADIPOQ基因与 MS的发生可能相关。本文就APN及其基因多态性与MS的关系作以下综述。

2 APN与MS

MS是由环境和遗传因素综合作用所致的多病因疾病。血清APN水平降低是MS的特征性标志，导致血清APN水平下降的可能机制有：（1）肿瘤坏死因子-α（TNF-α）负反馈机制；（2）内脏肥胖脂肪细胞缺陷；（3）肥胖脂肪细胞分泌APN相对减少。Xydakist等［6］报道，APN作为MS独立的预测因子，APN每增加1 mg/L，患MS的风险比下降17%。

2.1 APN及其受体概述 APN由脂肪细胞分泌，是一种特异性蛋白质，血清中的正常浓度为5～30 mg/L。其由244个氨基酸组成，相对分子质量为 30000，APN包含4个结构域：氨基端信号序列，非同源序列，胶原重复序列和羧基端球状结构域［7］。APN参与机体复杂的生理和病理过程，在机体糖和脂肪代谢中发挥重要作用，并且具有抗炎、抗动脉粥样硬化以及增强胰岛素敏感性的作用［8］。它的分泌失衡与糖、脂肪代谢异常的相关疾病如肥胖、糖尿病和冠状动脉粥样硬化等密切相关。与许多激素的作用机制一样，APN也是通过靶细胞受体发挥作用的。Yamaguchi等［9］于2003年运用分子克隆技术成功克隆出具有介导抗糖尿病作用的2个APN受体蛋白，分别为脂联素受体1（AdipoR1）和脂联素受体2 （AdipoR2）。AdipoR1广泛分布于多种组织和器官，主要表达于骨骼肌，而AdipoR2则主要表达于肝脏［10］。受体与APN的亲和力同APN敏感性密切相关，细胞中AdipoR1或AdipoR2表达的改变将直接影响APN作用的敏感性，并导致细胞对胰岛素的敏感性发生相应的改变。

2.2 APN与肥胖 肥胖是一种多因素引发的慢性代谢性疾病。尤其是中心性肥胖（以脂肪主要积聚于腹部尤其是腹腔内为特点，亦称作内脏型肥胖），更易与2型糖尿病（T2DM）、高血压、血脂异常、缺血性心脏病等集结出现。孟买一研究发现健康志愿者血中富含APN，而肥胖者血清APN浓度明显低于非肥胖者［11］。研究证实在肥胖人群中血清APN水平显著降低，而中心性肥胖者的血清APN水平下降则更为明显，所以血清APN水平的降低不仅与总体脂含量增加有关，更与肥胖的类型有关［12］。其机制可能与皮下脂肪组织和腹内脂肪组织分泌的APN的质和量存在差异有关。周强等［13］发现肥胖人群初期APN水平明显高于健康对照组。总之，种种研究表明，肥胖个体中血清APN水平降低，但原因仍不清楚，可能由于转录抑制或受到炎性因子的作用导致 APN的分泌减少［14］。

2.3 APN与脂代谢紊乱 APN可以促进脂肪氧化和改进胰岛素敏感性，通过促进肌组织对脂肪酸的摄取，增强肌肉中脂肪的β氧化，降低血浆中三酰甘油TG）和游离脂肪酸（FFA）的浓度，改善脂代谢，发挥抗动脉粥样硬化的作用。Marso等［15］证明，血清APN浓度不仅与TG水平、胆固醇（TC）及载脂蛋白B和E呈负相关，而且与血清高密度脂蛋白（HDL-C）和载脂蛋白 A-1呈正相关。Park等［16］报道，APN通过腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）促进骨骼肌脂肪酸的氧化，降低脂质在骨骼肌的堆积，减少FFA进入肝脏，改善肝脏的IR，降低肝糖的生成和极低密度脂蛋白（VLDL）的合成。另外，APN可抑制TNF-α促脂解作用，减少FFA入血，促进血中的FFA进入骨骼肌细胞中氧化，从而显著降低血脂水平。

2.4 APN与IR和T2DM 胰岛素是机体内一种重要的内分泌激素，而APN作为一种胰岛素超敏化激素，能增加胰岛素的敏感性，增加胰岛素对信号分子酪氨酸的磷酸化。IR是指胰岛素维持正常血糖水平的能力下降，其产生的生物学效应低于正常水平，或组织对胰岛素的反应性下降。IR与肥胖、葡萄糖耐量障碍、T2DM和心血管疾病等以IR为基础的多种疾病的发生发展有着密不可分的联系。APN具有拮抗IR的生物学作用，低APN血症与IR之间可能互为因果，IR状态可使APN及其受体表达水平下降，而APN水平的下降又会进一步加重IR。近年来发现血清APN水平的降低是发生IR和T2DM的独立危险因素。邓拥军等［17］研究发现，血清APN与MS各组分有明显的相关性，与MS病理生理的核心IR呈正相关。

对不同种族中血清 APN水平与T2DM关系的研究均发现，APN的降低与T2DM的发病过程相平行。中国人临床研究发现，与健康人相比，T2DM组空腹APN水平降低，T2DM伴肥胖症组更低［18］。芬兰的前瞻研究发现，APN水平处于低四分位组有更多的人发展为糖调节异常和T2DM［19］。总之，种种研究证明，血清APN水平降低可以作为未来发生T2DM、MS的指标，血清APN水平升高，则发生T2DM的风险降低。

2.5 APN与高血压 目前，许多研究证实，血清APN水平降低可能是导致高血压的危险之一。Iwashima等［20］研究了446例高血压患者和312例血压正常者，发现经过年龄、BMI及TC等的调整后，原发性高血压组较血压正常组血清APN水平明显降低，证明低APN血症是原发性高血压的独立危险因素。Ebinc等［21］报道，在高血压合并糖尿病患者中，APN水平较正常血压糖尿病患者明显下降，多元回归分析显示，其独立于年龄、性别和BMI。APN水平与高血压发病呈独立负相关，低APN血症是高血压的独立预测因子。综上所述，目前多数研究证实高血压患者血清APN水平明显降低，并且与舒张压、收缩压以及平均动脉压水平呈负相关，排除肥胖、BMI、血脂等因素的影响仍有相关性。

3 APN基因多态性与MS

人类ADIPOQ基因全长17 kb，位于染色体3q27，包括分子量从18～4277 bp 的3个外显子和大小为0.8 bp和12 bp的2个内含子［22］。全基因组扫描发现MS的易感位点位于3q27，从而提示ADIPOQ基因与MS的发生可能相关。ADIPOQ基因外显子、启动子、甚至内含子单核苷酸多态 性 （single-nucleotide polymorphism，SNP）影响着APN水平及代谢表型，在不同地区、种族亦有差异。目前已发现ADIPOQ基因多个位点的SNP及一些罕见的错义突变。目前发现与MS有关ADIPOQ基因多态性位点有：+276T/G （rs1501299）、+45T/G（rs2241766）、+94G/ T、-11391G/A（rs17300539）、-11377C/G （rs266729）及I164T等。关于ADIPOQ基因单SNP位点与MS相关性的研究，由于种族和样本量等的不同，结果并不一致。I164T与日本人群中的 MS有关，且与APN水平相关［23］。有报道在台湾人群中发现，多态性位点+276T/G与MS病人中的高血压的发生相关［24］。在日本人群中发现，+276T/G位点GG基因型携带者的IR指数增高，患 T2DM的概率大大增加［25］。另有报道+276T/G多态性位点TG基因型，在肥胖患者中的 APN水平更高［26］。+45T/G则与肥胖、IR及血脂异常相关。+45T/G的等位基因G是日本人群MS发展的危险因子［27］。Berthier等［28］对加拿大男性的研究结果显示，+45T/G基因G等位基因携带者较T等位基因携带者有较高的APN浓度。杜鹏飞等［29］进行的+45T/G多态性与IR的相关性研究结果显示，TT基因型携带者的BMI和胰岛素水平较高、IR程度较重、HDL-C水平较低。有研究显示，美国的非洲人及白种人中-11391G/A的多态性与血清APN浓度相关［30］。在某德国人群的研究中，-11377C/G位点的等位基因C能够增加患T2DM的风险［31］。

综上所述，APN作为脂肪细胞分泌的一种激素蛋白，可能与肥胖、T2DM和IR以及血脂异常等发病有关，是人体的一种重要保护性因子，因此在防止MS的发病过程中起着至关重要的作用。血清APN水平及ADIPOQ基因多态性的检测对MS高危人群的预防和监控具有重要的意义，深入研究APN及其基因多态性有助于判断IR、高血糖、高血脂等状态，从而发现MS高危人群，这将对预防和治疗MS的相关研究奠定理论基础。

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2014-11-18）