奈达铂治疗老年患者恶性腹水的疗效观察

何耿劲 赵慧慧

奈达铂治疗老年患者恶性腹水的疗效观察

何耿劲 赵慧慧

腹膜转移是恶性肿瘤较常见的转移部位，是癌细胞直接种植生长或经微血管转移到腹膜上，常见于胃癌、肠癌和卵巢癌转移等。恶性腹腔积液是晚期恶性肿瘤腹膜转移后最常见的并发症，患者往往感觉腹痛、腹胀不适，食欲下降，生存期明显缩短，上述表现在老年患者身上尤为明显。如何减轻老年患者因反复产生大量恶性腹水而引起的临床症状，提高生存质量，有效地消除或减少腹水是临床十分关注的问题。腹腔内化疗因其独特的药代动力学特点而具有独特的优势。本研究采用腹腔灌注奈达铂治疗晚期腹膜转移癌患者，以探讨其近期疗效及不良反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2010年2月至2013年

2月收集恶性腹腔积液患者38例，其中男14例，女24例，年龄60～82岁，平均年龄（65.3±5.2）岁，6例患者原发肿瘤为胃癌，10例为肠癌，15例为卵巢癌，3例为宫颈癌，4例为胰腺癌。患者功能状态（KPS）评分均在60～70分，估计生存时间＞3月；所有患者血液学及重要脏器心、肺、肝、肾功能基本正常，且停止放化疗或术后＞1月；依从性较好，并签署腹腔灌注化疗知情同意书，治疗前均做肿瘤标记物、胸部CT、腹部CT等基线检查，并行腹水细胞学检查均证实为恶性腹水。

1.2 治疗方法 所有患者均常规腹腔置入中心静脉导管，充分引流恶性腹水后开始腹腔注药：奈达铂50 mg＋生理盐水250 ml溶解后灌注腹腔，灌注化疗药物前首先灌注地塞米松5 mg＋盐酸利多卡因0.1 g＋生理盐水250 ml以减轻化疗药物的腹膜刺激反应，灌注化疗药物后再灌入生理盐水500～1000 ml，灌注结束后嘱患者变换体位以求药物均匀分布于腹腔，并常规应用5⁃羟色胺3受体抑制剂（盐酸托烷司琼）止吐。每周灌注1次，每3周为1个周期，每个周期评价疗效及安全性，总疗程为2个周期，治疗中病情明显进展的患者及时停止治疗。

1.3 疗效及安全性评价 按WHO规定的多脏器肿瘤综合判断标准进行评价：完全缓解（CR），B超检查证实积液消失、症状缓解并维持＞4周；部分缓解（PR），B超检查证实积液减少＞50%并维持＞4周，症状明显改善；稳定（NC），腹水减少＜50%，或增加＜25%，持续＞4周；无效（PD），腹水增加＞25%，症状加重；治疗有效指CR＋PR。不良反应按WHO抗癌药物毒性反应分度标准评价，分为0～Ⅳ度。

2 结果

2.1 近期疗效 38例患者中，6例CR：其中1例患者1个周期后CR，即停止治疗；余5例1周期后PR，2周期后CR。12例PR：其中4例患者治疗1周期后腹水减少＞50%，达到PR，2周期后NC，疗效PR；8例1周期达NC，2周期后PR。7例患者2周期治疗后腹水虽然减少，但＜50%，疗效为NC。13例患者PD：其中7例治疗中腹水缓慢增多，病情恶化，2周期后停止治疗；6例腹水进行性迅速增多，1周期后即停止治疗。治疗有效率为47.4%。

2.2 不良反应 不良反应主要有骨髓抑制、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、口腔黏膜炎、脱发、肠梗阻及外周神经毒性等。白细胞下降23例（60.5%），其中Ⅰ级9例，Ⅱ级10例，Ⅲ级4例；血小板下降8例，Ⅰ级6例，Ⅱ级2例；贫血12例，为轻度至中度；消化道恶心、呕吐反应16例（42.1%），其中Ⅰ级9例，Ⅲ级6例，Ⅳ级1例；腹痛13例，均为轻到中度；腹泻8例，其中Ⅲ级3例；外周神经毒性4例，均为轻度；脱发20例，口腔黏膜炎7例，均为轻度；3例出现轻度肝脏损伤；未发现明显肾脏损伤、肌肉关节酸痛、肠梗阻、过敏反应及治疗相关性死亡。

3 讨论

恶性肿瘤腹腔种植转移、淋巴管内癌栓形成及肝转移后蛋白合成减少等原因均会导致腹水生成，有效地控制晚期恶性肿瘤所致的恶性腹水，对解除病人痛苦，改善患者的生存质量甚为重要。老年患者心肺储备功能较差，且多数患者既往曾接受过放、化疗等特殊治疗，故对不适症状的耐受性会更差［1⁃2］。出现腹膜和腹腔淋巴结转移后，单纯的外周静脉化疗很难保证腹腔内有较高的化疗药物浓度；腹腔灌注化疗作为恶性肿瘤辅助治疗手段之一已在临床应用多年，与静脉化疗相比有明显的药代动力学优势［3］。腹腔灌注化疗可使游离癌细胞长时间的浸泡于高浓度的抗癌药物中，从而降低腹腔内种植癌细胞生长的活力，提高药物对癌细胞的直接杀伤力，并有效降低化疗药物的全身不良反应，提高了肿瘤对化疗药物的反应率［4⁃6］。Nomura等［7］研究显示腹腔化疗对已有腹腔转移患者效果良好，且有望能根除其微小转移灶。Kitani等［8］报道对合并腹水患者行腹腔化疗后，改善了生活质量，提高了手术切除率。

顺铂是非特异性抗癌药，通过肿瘤细胞的脂膜屏障与DNA结合，杀伤肿瘤细胞，穿透性较强，为水溶性，不易透过腹膜屏障，且代谢较慢，据Markman［9］报道：腹腔内注入PDD后，腹腔和血浆平均高峰浓度比为12∶1，既有利于提高腹腔血药浓度，增强抗癌效果，又降低血浆药物浓度，减轻不良反应。此外，顺铂还能刺激腹膜细胞增生、纤维化，防止积液再生。奈达铂名为顺式⁃乙醇酸⁃二氨合铂（Ⅱ），1995年在日本首次获准上市，用于治疗头颈部肿瘤、肺癌、食道癌、膀胱癌、睾丸癌、子宫颈癌等。奈达铂具有肾毒性低、胃肠道反应少，使用方便、不需水化等特点，且与顺铂、卡铂无完全交叉耐药，因此，对顺铂、卡铂耐药的患者使用奈达铂后仍可能使症状获得缓解。老年患者由于各系统生理功能逐渐减退，免疫功能下降，营养较差，基础疾病较多，对抗肿瘤治疗的耐受性相对较差。老年人群由于药代动力学的改变，影响药物在体内吸收、分布、代谢和排泄，故老年人群的药物应用需谨慎；同时，老年人群有很大的异质性，相同的年龄组对治疗的耐受性、治疗的不良反应程度等差异很大，因此必须根据患者体力、心理、经济、营养等情况进行综合评估。本研究中，我们将奈达铂大胆应用于老年患者的腹腔灌注化疗中，有效率达47.4%，取得了一定效果。奈达铂腹腔灌注化疗后因为血浆⁃腹膜屏障的存在，扩散率明显减缓，导致奈达铂的清除率降低，从而使奈达铂在腹腔内保持较长时间的高药物浓度。由于腹腔内局部奈达铂高浓度增加了腹腔内肿瘤与奈达铂的接触面积与时间，从而加深了奈达铂在腹腔肿瘤组织中的浸润深度，提高了疗效。奈达铂经毛细血管和淋巴管吸收后，通过门静脉进人肝脏，增加了门静脉内药物浓度，也能够作用于门静脉系统中癌细胞和肝实质内的微小转移灶［10］。

本研究未观察到不能耐受的不良反应，未观察到肠梗阻、治疗相关性死亡，主要不良反应有骨髓抑制、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、脱发等，积极处理后均好转，所有不良反应在治疗结束后均很快消失。笔者发现随着腹腔灌注奈达铂累积剂量的增加，不良反应特别是局部毒性会逐渐加重，但患者均可耐受。

综上所述，奈达铂腹腔灌注治疗老年患者的腹膜转移癌疗效较好，患者生存时间有明显提高，但老年患者个体差异较大，治疗过程中需密切关注患者的治疗耐受性及不良反应，药物剂量及用药间隔可根据患者实际病情做适当的调整，以进一步提高治疗效果。

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10.3969／j.issn.1003⁃9198.2015.04.024

2014⁃03⁃21）

210003江苏省南京市，东南大学附属南京第二医院肿瘤科