年龄相关性黄斑变性的危险因素研究进展

杭荟 朱承华

·讲座与综述·

年龄相关性黄斑变性的危险因素研究进展

杭荟 朱承华

年龄相关性黄斑变性（age⁃related macular degeneration，AMD）是西方老龄人群的首位致盲眼病，在我国其发病率呈明显的逐年上升趋势。AMD是受遗传和环境因素共同影响所导致的一种退行性眼病［1］，其确切的发病机制尚待进一步研究。目前针对AMD的治疗措施，如抗血管内皮生长因子（VEGF）和光动力疗法（PDT）等，已经取得了比较好的疗效，但仍不能完全阻止AMD进展，且仅适用于部分病例。多年来，国内外学者对AMD发病危险因素进行了大量的研究，以指导AMD的防控和治疗，达到降低AMD发病和延缓病情进展的目的。

流行病学研究显示，AMD的危险因素，包括遗传和环境的因素在不同地域和种族的人群中是不同的［2⁃3］。有研究将AMD危险因素分为可控因素和不可控因素，可控因素包括吸烟、饮食、体质量控制等，不可控因素则包括年龄、性别、种族、地域、家族史和遗传背景等。更好地了解AMD的可控因素，将促使我们确定和改变高危行为，以阻止疾病进展导致的视力丧失。当然这并不是绝对的，目前对AMD基因和遗传易感性的研究及AMD的基因治疗，可能将遗传因素也变为可控因素。

1 生活方式

1.1 吸烟 吸烟是AMD唯一公认的可控危险因素［1］。2011年Jia等［4］对中国沈阳地区的老年人进行了危险因素研究，发现吸烟是AMD的危险因素。另有研究也表明，吸烟可增加干性和湿性AMD的患病风险，对AMD的早、晚期病变发展均有促进作用［5］。即使在戒烟后，吸烟的有害作用仍可持续近20年［6］。实验动物模型则进一步验证了临床发现，为临床研究提供了更可靠的理论依据。实验性脉络膜新生血管（CNV）病变动物模型，模拟湿性AMD的病理过程，证明尼古丁可以增加病变的范围和严重程度，从而证实了吸烟可以加快、加剧病情的发展［7］。Espinosa⁃Heidmann等［8］从动物模型发现吸烟能够促进干性AMD模型视网膜色素上皮（RPE）下的沉积。吸烟作为AMD的危险因素，其机制，目前的研究认为有以下几种可能：（1）氧化损伤。香烟中含有如一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）和醌类促氧化剂，它们对RPE发挥作用，导致RPE下的异常沉积，同时也可能通过降低机体的抗氧化能力来促进AMD的进展［8］。（2）血流改变。香烟中的尼古丁能够增加血小板的粘附，减少组织血供同时增加组织的氧耗。（3）促新生血管作用。动物实验证实，香烟中的尼古丁可以加快CNV的发展。

1.2 饮酒 饮酒作为AMD的危险因素并不像吸烟那样被公认，研究结果之间还存在不一致性。2007年Knudtson等［9］报道了基于人群的研究结果，共调查样本数3509个，观察AMD的15年累计发生率，包括早期AMD、进展期AMD和单纯的地图状萎缩。结果显示饮酒并没有明显增加AMD发生的风险。2008年Chong等［10］对饮酒与AMD的关系做了系统综述，纳入5个临床队列研究结果，共136946人，结果认为大量饮酒（每天＞3次）增加早期AMD的危险（OR＝1.47，95%CI：1.10～1.95），与晚期AMD的关系不确定。2013年Nidhi等［11］一项基于医院的3549例患者的调查，得出过量饮酒与AMD有显著关系（OR＝4.85；95% CI：2.45～12.22）。

1.3 体质量控制 文献中多以体质量指数（body mass index，BMI）和腰臀比（waist／hip ratio，W／H）来评价个体的体质量控制情况，其中W／H是腹型肥胖的指标。Ulas等［12］报道高BMI人群中湿性AMD的患病率高于正常对照人群。Adams等［13］研究的数据显示男性W／H每增加0.1，患早期AMD的风险增加13%（OR＝1.13，95%CI：1.01～1.26），晚期AMD的风险则增加75%（OR＝1.75，95%CI：1.11～2.76）。Klein等［14］研究显示女性W／H增高是早期AMD的危险因素。

1.4 受教育程度 洛杉矶拉丁美洲眼科研究小组于2004年报道了对拉丁美洲AMD危险因素的调查报告，报道显示受教育程度较高的人群AMD发病率较低［15］。2011年Jia等［4］对中国沈阳地区的老年人进行了AMD危险因素研究，认为较高的受教育水平是AMD的保护因素（OR＝0.76，95%CI：0.51～0.98），两者结论一致。当然也有报道提示教育水平与AMD发生无关［16⁃17］。我们认为受教育的水平的高低其实是与其经济条件、工作环境（比如室内工作较多）、饮食结构、对自己健康的关注程度等多种因素密切相关的，所以混杂因素较多，需要进行更多的研究工作。

2 饮食习惯

2.1 脂肪摄入 Seddon等［18］2001年报道了关于饮食中脂肪摄入与AMD关系的回归性研究，得出高植物性脂肪的摄入是晚期AMD的危险因素，同时鱼类的摄入是保护性因素。2003年这个研究组又对261例早期AMD患者做了前瞻性队列研究，在平均随访4.6年之后他们发现总体脂肪和植物性脂肪的摄入与AMD的进展有关［19］。Cho等［20］的一项持续12年的，72489人参与的混合性前瞻性队列研究也显示了总体脂肪的摄入与AMD的进展有关。Cho等［20］的研究结果同时还提示了δ⁃3脂肪酸的摄入和每周食入鱼类可以降低AMD的发生率。

2.2 高糖饮食 食物血糖生成指数（di⁃etary glycemic index，GI）指消化食物中的糖分解后的餐后血糖水平。它为评估糖类食物的消化和吸收速度提供了一个统一的简单的评价方法。Kaushik等［21］对3654名病例进行了10年的前瞻性队列研究，结果显示，高GI的饮食与早期AMD的发生相关（OR＝1.77，95%CI：1.13～2.78），未发现与晚期AMD有明确关联。低GI的食物，如谷物纤维、燕麦等可能降低AMD的风险。

2.3 维生素类 类胡萝卜素、叶黄素和玉米黄素是黄斑区的主要色素成分，也被称为黄斑色素（macular pigment，MP），它们被认为对AMD具有保护作用［22］。Gnther等［23］对126例AMD患者进行了双盲随机对照试验，一组补充叶黄素，一组服用安慰剂，6月后观察MP光密度和视力，结果显示补充叶黄素可以增加MP光密度，而MP光密度的增加与视力提高相关，说明了补充叶黄素对AMD是有益的。MP保护AMD的机制可能在于减轻蓝光吸收时的光氧化作用，MP起到抗氧化的作用。此外维生素C和E也因其抗氧化作用在预防AMD的发生发展中受到重视。但现有的研究，给患者补充维生素E和（或）β⁃胡萝卜素，经过6年的观察，并未观察到明显的效果［24］。这类药物的临床应用还需进一步研究。

Itty等［25］在2014年报道了关于维生素D与AMD的研究，分别测量了湿性AMD和干性AMD患者体内的25⁃羟基维生素D的水平，发现湿性AMD患者体内25⁃羟基维生素D的水平比干性AMD患者和健康对照者都明显降低。提示维生素D缺乏也可能为湿性AMD的危险因素之一。

2.4 微量元素 微量元素锌因其所具备的抗氧化作用，在AMD的黄斑保护中受到重视。Vishwanathan等［26］针对锌在治疗和预防AMD的研究做了系统综述，纳入10个临床试验，其中包括权威性较高的年龄相关眼病研究小组（age⁃related eyediseasestudy，AREDS）的结果。AREDS的研究结论是补充锌可以显著降低AMD继续进展的风险，当然其他研究结果也有与其不一致的。单独补充锌剂在临床工作中肯定也是不可行的，AMD需要综合治疗。

Chowers等［27］研究发现早期AMD患者视网膜含铁量增多和视网膜表面细小疣状物的形成是由于铁超负荷引起，从而提出了铁的摄入与AMD相关。

3 环境因素

大量体内外研究证实：紫外线和可见光，尤其是蓝光会导致RPE细胞的损伤，紫外线A或B照射RPE细胞均会引起其活性降低，蓝光甚至降低其近40%的活性［28］。而RPE细胞损害又是AMD进展的关键原因，RPE细胞损害后，其辅助视网膜氧供、清除视网膜代谢废物的功能受到损害，导致光感受器细胞凋亡产物及脂褐素蓄积在黄斑，加重黄斑病变。我们由此推测光损伤导致RPE损害，继而可能成为AMD发展的一个危险因素。2013年一项荟萃分析证实了阳光暴露确实是AMD的一个危险因素［29］。

4 系统疾病

4.1 糖尿病 Choi等［30］收集了3008例50～87岁的受试者，探讨糖尿病和早期AMD之间的关系，在排除了年龄、性别、吸烟与否、肥胖和高血压等混杂因素后，发现糖尿病和早期AMD存在显著相关性，糖尿病患者比非糖尿病者更易患早期AMD（OR＝1.87，95%CI：1.07～3.28）。Tomany等［31］的研究结果则表明糖尿病与地图状萎缩相关，但与湿性AMD和早期AMD均不相关。糖尿病与AMD发病机制都很复杂，要寻找二者的关系还需要走很长的路。

4.2 高脂血症 高脂血症不仅与饮食结构相关，与个体对脂肪的代谢能力也密切相关。所以将高脂饮食和高脂血症都列为危险因素讨论。Munch［32］的临床研究结果发现血三酰甘油升高是AMD发病的危险因素，而高密度脂蛋白为保护性因素。

4.3 心血管系统 高血压是中老年人群最常见的心血管疾病之一。高血压所致的局部血液动力学异常，使其可能作为AMD的危险因素之一。Hogg等［33］通过病例对照研究证实了高血压和晚期AMD之间有显著相关性。而Klein等［34］则提出降压药物的使用如血管扩张剂和β受体阻滞剂增加了AMD的风险。所以究竟是高血压本身还是降压药物，亦或是二者同时增加了AMD的风险，尚待进一步研究。

动脉粥样硬化是中老年人心血管系统常见病，Yang等［35］报道动脉粥样硬化与早期AMD发生相关，是AMD的危险因素。粥样硬化所致的视网膜小动脉的结构改变可能促进了AMD的发展。

此外，阿司匹林是心血管疾病患者常用药，主要用来抑制血小板聚集，防治血栓形成，并且一般都是长期服用。阿司匹林因其具有抗炎作用，而被认为有可能作为AMD的保护因素，但又因其抗血小板聚集作用，可能加重CNV的出血［36］。最近的流行病学研究结果指出长期服用阿司匹林与早期AMD相关（OR＝1.43；95%CI：1.09～1.88）［37］。Ye等［38］对阿司匹林与AMD的关系进行了荟萃分析，纳入了随机对照试验和队列研究，结论是阿司匹林的使用与AMD无关，但它增加了AMD新生血管出血的风险。

5 眼部因素

5.1 白内障和人工晶体 早在1989年Liu等［39］就开始研究白内障与AMD的关系，他通过对3087例研究对象的观察发现白内障和无晶体眼的AMD发病率要高于正常晶体者。近年来的研究结果并不完全一致。2011年Jia等［4］对中国沈阳地区的老年人研究发现白内障是AMD的危险因素。2013年Howard等［40］研究表明白内障术后大约50%的晚期AMD的发病与之前的白内障手术相关。而2007年Sntter等［41］研究结果不支持人工晶体眼是AMD的危险因素。2011年北京眼科研究中心的研究结果也认为白内障或白内障手术与早期、晚期AMD均无相关性［42］。关于人工晶体眼有可能增加AMD风险的原因，有研究者提出可能与人工晶体滤过光谱有关，使短波长光照射黄斑，从而导致黄斑变性进展。后来Rosen等［43］又提出脉络膜厚度假说，白内障术后通过脉络膜厚度的变化导致AMD的进展。具体的发生机制尚需进一步研究。

5.2 虹膜色素 虹膜的颜色越深，黑色素含量越高，而黑色素可清除自由基、抑制血管生成，所以高水平的黑色素能抵消光暴露所致的视网膜氧化损伤而成为保护性因素。由此推测较深的虹膜颜色可能是AMD的保护性的因素。但现有的临床试验并没有得到一致的结论。

综上，本文综合阐述了AMD发病危险因素的研究现状和进展，特别是可控因素的研究进展，不仅有助于我们在临床工作中对患者进行健康指导，而且有助于针对这些可能的危险因素，加以防控和治疗。但基于这些危险因素的纷繁复杂性，及彼此之间存在相互关联和相互作用，尚需要进行大量深入的临床和基础研究工作，来进一步阐明AMD的危险因素及其彼此关系。

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10.3969／j.issn.1003⁃9198.2015.04.021

2014⁃04⁃08）

210029江苏省南京市，南京医科大学第一附属医院眼科

朱承华，Email：chenghua816＠sina.com