炎症在前列腺癌发生发展中的作用

聂超 刘嘉 孙磊 曾庆琪

炎症在前列腺癌发生发展中的作用

聂超 刘嘉 孙磊 曾庆琪

前列腺癌是当今西方国家最为普遍的内源性肿瘤之一，亦是男性第二大致死性恶性疾病。在我国，2013年前列腺癌发病率为10／10万，位于男性恶性肿瘤发病率的第6位。虽不及国外，但发病率有逐步上升的趋势［1］。目前，普遍认为前列腺癌的发病与遗传、性活动、饮食习惯及种族有关［2］，但其发病机制还有待进一步研究。炎症是具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的复杂的防御反应，表现为红、肿、热、痛和功能障碍。对炎症与肿瘤关系的认识可追溯到19世纪，随着科学的发展，目前研究已证实慢性炎症是肿瘤发生的重要原因之一［3］。炎症的致癌作用通过改变癌基因和抑癌基因的表达和转化，从而促进细胞向恶性转变。近些年来也有研究提示前列腺炎症可能是前列腺癌发生和发展的重要危险因素［4］，以下就与前列腺癌有关的炎症因素进行综述。

1 氧化应激与前列腺癌

氧化应激是指机体受到有害刺激时，活性氧的生成速度高于清除速度而在体内蓄积，导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增加，产生大量氧化中间产物。过量的氧自由基可导致前列腺微环境的炎症状态，长此以往，可诱发染色体突变，诱导组织增生和癌前转化［5⁃6］。Ahmad等［7］通过对45例前列腺增生及前列腺癌患者氧化应激反应进行了术前、术后的评估，检测血浆中各种氧化应激的指标包括一氧化氮（NO）、丙二醛（MDA）、还原型谷胱甘肽（GSH）。研究表明氧化应激与前列腺增生和前列腺癌的发生有关，氧化应激指标在良性前列腺增生和前列腺癌细胞中的表达存在差异，提示氧化应激反应在良性前列腺增生转变为前列腺癌中起到重要作用。Blein等［8］探讨了氧化应激指标与前列腺癌的发病风险的相关性。该研究共观察7532例前列腺癌患者，结果证实，抵抗氧化应激的指标谷胱甘肽过氧化物酶1（GPX1）为前列腺癌发生的保护因子（OR＝0.87，95%CI：0.79～0.97）。

2 Toll样受体与前列腺癌

Toll样受体（Toll⁃likereceptors，TLRs）是参与非特异性免疫的一类重要蛋白质分子，亦是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。当微生物突破机体的物理屏障，如皮肤、黏膜等时，TLRs可以识别它们并激活机体产生免疫细胞应答。TLRs信号通路已被广泛认为与炎症反应相关，其介导的细胞内信号传导级联反应导致炎性因子的转录表达，进而介导免疫系统清除病原体和被感染的细胞［9］。炎症与肿瘤的相关性是当前肿瘤学的研究热点之一，而介导炎症信号转导的TLRs更是研究热点。TLRs的相关研究中，研究最多的是TLR4。TLR4与配体结合后可刺激血管内皮细胞增殖、迁移，促使肿瘤血管形成［10］。Pei等［11］报道，人前列腺上皮细胞PC3中，TLR4在mRNA及蛋白水平表达促使转化生长因子⁃β1（TGF⁃β1）和血管内皮生长因子（VEGF）的表达，因而TLR4在前列腺癌的免疫逃逸、癌症进展以及转移中起促进作用。Kim等［12］研究结果显示TLR4基因可能与韩国男性前列腺癌的发生有关，推测TLR4可能参与肿瘤细胞的抗免疫过程。从上述研究可推测，TLRs及其信号转导途径不仅促进机体细胞分泌大量的炎症介质和细胞因子，导致全身炎症反应综合征及多种临床常见疾病的发生，更重要的是促进机体和肿瘤细胞分泌免疫抑制性因子参与恶性肿瘤的免疫逃逸机制，促进前列腺癌等恶性肿瘤的发生、发展、侵袭及转移。最近研究表明，TLRs参与肿瘤细胞的存活和侵袭，其可诱导癌细胞对化疗药物产生耐药［13］。将TLR4基因沉默可促使化疗药物对前列腺癌细胞敏感性增加，其可能通过激活PI3⁃K／Akt途径而产生抑制肿瘤的作用。因此，TLR4信号通路可能在前列腺癌的化疗疗效的提高方面有很广阔的应用前景。

3 炎症因子与前列腺癌

在炎症致癌的过程中，炎症因子主要通过改变细胞生存的微环境，从而起到促进细胞增殖及诱导细胞的致癌基因或抑癌基因的突变。大量研究证实，许多肿瘤可自分泌趋化因子，直接影响肿瘤细胞的生长，或通过诱导血管生成间接促进肿瘤的生长。

3.1 核转录因子kappa B（NF⁃κB） NF⁃κB是炎症致癌过程中主要的调节因子。在正常情况下，NF⁃κB会被kappa B抑制，在炎症的刺激下，kappa B磷酸化导致抑制作用减弱，这使得活化的NF⁃κB进入细胞核而激活包括转录炎症有关的靶基因，如细胞因子和趋化因子，一氧化氮合酶，环氧化酶⁃2（COX⁃2）和肿瘤坏死因子α（TNF⁃α）［14］。NF⁃κB通过增加几种促进细胞周期基因的表达量，促进细胞增殖，形成了致癌的微环境。Tripathi等［15］发现NF⁃κB的抑制基因DLC1可通过稳定细胞连接而抑制前列腺癌的转移。因此，抗炎及针对NF⁃κB的靶向治疗为前列腺癌的治疗提供了新思路，但尚待进一步深入研究。

3.2 白细胞介素（IL） IL是一系列多功能细胞因子。研究发现IL⁃8可能参与慢性前列腺炎的病理过程；同时在前列腺癌激素非依赖性形成以及神经内分泌化过程中，可能发挥着重要作用。Neveu等［16］选择前列腺癌并接受根治性前列腺切除术或膀胱前列腺切除术的患者共25例，在手术后选取正常前列腺上皮细胞，通过短期原代细胞培养，通过IL⁃8进行诱导炎症反应，研究发现IL⁃8可明显诱导前列腺癌细胞的出现，且这种诱变与用药、既往病史、年龄无关。同时，IL⁃8分泌升高还与前列腺癌的侵袭性密切相关。

3.3 趋化因子 趋化因子是一类对白细胞和干细胞有定向趋化募集作用的细胞因子，对免疫细胞起趋化作用。在趋化因子家族内，研究最多的是趋化因子12（CXC chemokine 12，CXCL12），又称基质细胞衍生因子（SDF⁃1），是分布最广泛的一类趋化因子，与其受体趋化因子受体4（CXC chemokine receptor 4，CXCR4）具有高度亲和力和绝对特异性［17］。近年越来越多的研究显示前列腺癌的发生与CXCL12⁃CXCR4生物学过量表达关系密切，它不仅可以直接参与前列腺癌细胞的发生、增殖和分化，还与其转移有紧密的联系［18⁃19］。

3.4 其他炎症相关蛋白 TNF⁃α是最早发现的炎症因子之一。TNF⁃α是一种多功能细胞因子，主要由单核细胞、巨噬细胞或淋巴细胞分泌，通过2个不同的跨膜受体TNFR1和TNFR2来完成细胞生长、分化、炎症反应、抗肿瘤等方面的作用［20］。Rodríguez⁃Berriguete等［21］采用TNF⁃α及相关的炎性因子对93例前列腺癌根治术后的患者进行使用，研究证实改变TNF⁃α的含量与患者预后的好坏有显著的关系。TGF⁃β是另一个重要的炎症蛋白，研究证实其家族成员都存在着半胱氨酸群结构基序及二聚体结构，其介导的信号传导通路具有肿瘤抑制基因和肿瘤促进活动的双重功效［22⁃23］。Vo等［24］在最近的研究中发现TGF⁃β在前列腺炎转变为癌症的过程中起着重要的作用。通过给予TGF⁃β，对PC3细胞进行体内、体外实验，证实TGF⁃β可增加前列腺癌细胞中COX⁃2和前列腺素E2（PGE2）分泌水平，此外TGF⁃β还可通过经典的PI3K／Akt／mT信号传导通路影响前列腺癌细胞的迁移和侵袭过程。

4 C⁃反应蛋白与前列腺癌

C⁃反应蛋白（C⁃reactive protein，CRP）是指在机体受到感染或组织损伤时血浆中急剧上升的蛋白质。CRP可激活补体和加强吞噬细胞的吞噬作用，从而清除入侵机体的病原微生物和损伤、坏死、凋亡的组织细胞，在机体的天然免疫过程中发挥重要的保护作用。有研究表明，血清CRP水平增高预示着患者对含多西他赛的治疗方案有效率低，其原因可能为不断增强的炎症样反应导致身体重要蛋白不断丢失，患者出现恶病质，进而导致晚期肿瘤患者的死亡［25］。Markt等［26］通过对1286例前列腺癌患者进行分析，研究结果表明，CRP基因的单核苷酸多态性与前列腺癌发病有着一定的相关性。Men⁃schikowski等［27］研究证实，CRP等炎症标志物在LNCaP和PC⁃3前列腺细胞株中高表达，在前列腺癌发生发展中起到了重要的作用。Liu等［28］对9项研究、共1497例前列腺癌患者的预后进行meta分析，结果发现，CRP水平高是影响前列腺癌患者总生存时间（OS）、患者无进展生存时间（PFS）及癌症相关生存率（CSS）的危险因素［HR分别为1.51（95%CI：1.28～1.79）、1.50（95%CI：1.25～1.81）、1.91（95%CI：1.36～2.69）］。以上研究均表明，CRP含量高的前列腺癌患者预后较差，提示CRP对前列腺癌患者的预后有重要预测价值。

5 展望

综上所述，国内外不少致力于前列腺炎症和肿瘤关系的研究均发现，前列腺癌多并发有组织炎症，逐步证实了炎症是前列腺癌发病机制中的重要因素。由此可见，急慢性炎症通道基因在前列腺癌的发生、发展过程中发挥了重要作用。目前尚有一些问题需要解决：（1）必须认识到感染病原体的自然属性，以作出其对前列腺癌影响的推论，因为一些感染病原体是经非炎性机制致癌的（如人乳头瘤状病毒HPV，编码致癌基因序列导致宫颈癌）。（2）单一的前列腺炎症就足以构成前列腺癌的致癌原因吗？还需要内源性或外源性辅助因子吗？（3）增生性炎性萎缩是前列腺癌的癌前病变或仅是一种致癌环境？（4）慢性前列腺内炎症是否为前列腺癌化学预防的合理靶标？我们有理由相信，随着分子生物学的发展和对肿瘤形成机制研究的不断深入，炎症相关因素有望为前列腺癌的靶向基因治疗提供新的靶点。

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R 737.25

A

10.3969／j.issn.1003⁃9198.2015.04.022

2014⁃08⁃21）

江苏省六大人才高峰项目（WS⁃049）；江苏省中管局科技项目（LZ13240）

210029江苏省南京市，江苏建康职业学院药学系

曾庆琪，Email：zengqq111＠126.com