来曲唑联合促性腺激素在超重多囊卵巢综合征患者促排卵中的应用价值

王玮 崔娜 杨爱敏 姜蕾 张杰 郝桂敏

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)于1935年由Stein-Leventhal首次报道，是育龄女性常见的复杂的妇科内分泌综合征，发病率为5%～10%［1］，以雄激素过高及长期无排卵为特征。有很大比例的PCOS患者伴有超重或肥胖。以往的报道，PCOS患者中超重或肥胖的发生率为35% ～65%［2］，中国PCOS患者中超重与肥胖比例可达38%和23%［3］，肥胖能够导致性激素分泌失调和胰岛素抵抗及高胰岛素血症等内分泌代谢紊乱［4］。PCOS是导致排卵障碍性不孕症的主要原因之一，而肥胖加重了PCOS的生殖功能障碍。临床工作中超重和肥胖的PCOS患者更易发生对促排卵药物不敏感和耐受。对这类患者的促排卵治疗一直是临床工作中棘手的问题。非甾体类第三代芳香化酶抑制剂来曲唑(letrozole，LE)自 2001 年应用于临床促排卵［5，6］，在 PCOS治疗中有很好的效果［7］。本研究总结LE联合尿促性素(human menopausal gonadotropin，HMG)在超重的PCOS患者促排卵中的应用，探讨LE联合HMG在超重的PCOS患者中促排卵的优势。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年1月至2014年6月来我院有生育要求的超重的PCOS患者112例，对伴有高雄激素血症的患者事先经过炔雌醇环丙孕酮预处理，对伴有高胰岛素血症者，经过二甲双胍预治疗，共经历152个促排卵周期。所有的PCOS患者均经过子宫输卵管造影检查确定至少有一条输卵管是通畅的，男方精液的情况至少符合行宫腔内人工授精的标准。患者随机分为3组:1组:于月经周期的第3～7天口服 LE 2.5 ～5.0 mg，后如无优势卵泡发育，加用 HMG(丽珠集团丽珠制药厂，75 U/支)肌内注射，自37.5 U/天始，每 7 天递增 37.5 U，最多增至剂量225 U，如仍无优势卵泡发育则放弃本周期;2组:于月经周期的第3～7 d口服 LE 2.5 ～5.0 mg，后如无优势卵泡发育，LE 2.5～5.0 mg/d继续口服，同时加用HMG肌内注射，自37.5 U/d始，每7天递增37.5 U，最多增至剂量225 U，如仍无优势卵泡发育则放弃本周期;3组:于月经周期的第3天起直接用HMG肌内注射，自37.5 U/d始，每7 天递增 37.5 U，最多增至剂量225 U。如仍无优势卵泡发育则放弃本周期。

1.2 PCOS的诊断标准 根据2003年鹿特丹修正的诊断标准［8］(3项中符合2项)以及排除先天性肾上腺皮质增生、分泌雄激素的肿瘤和库欣综合征等疾病。

1.3 超重诊断标准 参照目前世界各国已广泛采用的WHO推荐的体重指数(BMI)，即体重/身高2(kg/m2)作为标准体质量，BMI≥24 kg/m2为超重［9］。

1.4 方法 本研究中PCOS患者均签署有关LE和HMG促排卵知情同意书，促排卵过程中连续阴道B超监测卵泡发育，当优势卵泡直径≥18～20 mm时，应用人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin，HCG，丽珠集团丽珠制药厂，5 000 U/支)5 000～10 000 U或醋酸曲普瑞林注射液(商品名达必佳，德国Ferring AG 制药，0.1 mg/支)0.1 ～0.2 mg 诱导排卵，指导性交或行宫腔内人工受精助孕。

1.5 统计学分析 应用SPSS 10.0统计软件，计量资料以±s表示，采用t分析，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。量、缩短Gn的使用时间一直是临床工作的重点。

LE作为非甾体类第三代芳香化酶抑制剂，自2001年开始用于临床促排卵［5，6］。主要通过中枢和外周两种途径发挥促排卵作用。中枢途径:LE通过降低雌激素水平，解除雌激素对下丘脑和(或)垂体的负反馈作用，导致垂体分泌FSH，促进卵泡发育及排卵。外周途径:芳香化酶是雄激素向雌激素转化的限速酶，LE可以抑制该酶的活性，形成雄激素的短暂蓄积，雄激素可刺激胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)及其他内分泌和旁分泌因子，协同FSH促进卵泡发育。另一方面卵巢内雄激素短暂蓄积还可加强卵泡的募集。

LE促排卵有选择单个优势卵泡发育及排卵的特点。因其半衰期较短(45 h)，清除快，卵泡的发育伴随雌激素水平增加，通过负反馈作用抑制FSH持续释放，令小卵泡闭锁，LE的这一特性，可以避免多胎妊娠及OHSS的发生［15］。本研究中LE和HMG顺序使用或同时使用优势卵泡的数目均少于单用HMG组，多于三个卵泡的例数反而显著减少，显示了来曲唑具有抑制非优势卵泡生长、促进单卵泡发育的特点［15－17］，这恰是PCOS患者促排卵的目的。LE无抗雌激素的特性，在促排卵过程中显示优势，因其不占据雌激素受体，半衰期短，肌体代谢快，所以对雌激素的靶器官无

2 结果

2.1 患者的基本临床特征 3组患者的年龄、治疗周期基础性激素的水平，包括促卵泡激素(follicle stimulating hormone，FSH)、促黄体激素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)、睾酮(testosterone，T)，和空腹胰岛素(insulin，INS)水平，以及BMI、不孕年限差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 3组患者的基本临床特征比较±s

表1 3组患者的基本临床特征比较±s

组别 周期数 年龄(岁) FSH(mU/ml) LH(mU/ml) E2(pg/ml) T(ng/ml) INS(mU/ml) BMI(kg/m2) 不孕年限(年)1 组 47 27.98 ±3.46 8.45 ±2.08 12.01 ±1.73 35.62 ±8.56 0.61 ±0.32 11.32 ±5.72 26.72 ±2.20 2.67 ±1.95 2 组 46 28.50 ±3.32 7.67 ±1.44 10.89 ±1.89 39.32 ±8.45 0.69 ±0.47 10.58 ±4.25 26.58 ±2.22 2.59 ±0.87 3 组 59 28.75 ±3.35 8.35 ±1.72 12.37 ±1.85 41.23 ±9.62 0.58 ±0.36 11.48 ±4.98 26.63 ±2.16 2.98 ±1.73

2.2 患者促排卵临床结局 通过对3组患者HCG注射日成熟卵泡(卵泡直径≥14 mm)的数量、多于3个卵泡的例数、排卵率、卵泡不破裂黄素化综合征(luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS)发生率、HCG注射日子宫内膜的厚度、HMG用量、诱导排卵时间、周期妊娠率分析发现，1、2组患者HCG注射日成熟卵泡的数量显著低于3组(P＜0.05)，多于3个卵泡的例数，也显著低于 3组(P＜0.05);1、2、3组患者排卵率、LUFS的发生率、HCG注射日子宫内膜的厚度均无统计学意义(P＞0.05);2组尿促性素用量和诱导排卵时间均低于1、3 组(P＜0.05 或 ＜0.01)，1、2 组妊娠率均显著高于3组(P＜0.05)。见表2。

表2 3组患者促排卵临床结局±s

表2 3组患者促排卵临床结局±s

注:与1 组比较，*P ＜0.05;与2 组比较，#P ＜0.05，△P ＜0.01

组别 成熟卵泡的数目(个) 多于三卵泡的比例(%) 排卵率(%) LUFS发生率(%) 内膜厚度(mm) HMG用量(支) 诱排时间(d) 周期妊娠率(%)1 组 2.45 ±1.56 12.77(6/47) 91.49 8.51 11.68 ±2.65 30.23 ±5.89 24.43 ±6.52 44.68(21/47)2 组 2.68 ±1.81 15.22(7/46) 91.30 8.70 12.01 ±2.34 25.08 ±5.62* 18.58 ±4.79* 43.47(20/46)3 组 4.16 ±2.52*# 37.29(22/59)*# 88.14 9.86 11.23 ±2.52 42.81 ±12.44＊△ 28.23 ±8.67＊△ 38.98(23/59)*#

3 讨论

PCOS是常见的妇科内分泌综合征，是无排卵性不孕的主要病因。高雄激素血症、高LH血症及高胰岛素血症是PCOS的主要病生理特征，是该疾病排卵异常的原因。高胰岛素血症可引起高雄激素血症，高雄激素可以使大量卵泡停止发育，发生凋亡。高胰岛素血症可使颗粒细胞过早分化，停止增殖，阻止卵泡发育及优势化，最终不能排卵［10］。不同程度的超重和肥胖是大多数PCOS患者的临床特征，肥胖与遗传、肾上腺功能紊乱、饮食、运动有关。肥胖引起的胰岛素抵抗(IR)及高胰岛素血症可能会加剧高雄激素血症，而高雄性激素可加重机体对胰岛素的抵抗［11］，形成恶性循环。可见肥胖的发生与PCOS的发生发展相互促进。

为了解决PCOS患者的卵泡发育抑制及排卵功能障碍，促排卵是PCOS患者的有效治疗手段。超重或肥胖的PCOS患者的促排卵过程相对更为困难。Fedorcák等［12］发现PCOS患者在IVF-ET助孕过程中，肥胖的PCOS个体与Gn抵抗相关，推测可能是肥胖导致的药代动力学改变降低了Gn的有效血浓度，使Gn的有效剂量增加。通过对不同BMI的PCOS患者的观察发现，肥胖的PCOS患者比瘦的PCOS患者促排卵所需的Gn量更多而峰值E2水平低且获卵数更少［13，14］。如何减少超重或肥胖的PCOS患者促排卵所需的Gn不良反应。LE不影响宫颈黏液的黏稠度，有利于精子穿透［18］，研究显示LE促排卵后子宫内膜三线征的变化与自然周期无显著性差异，LE对子宫内膜环境、子宫血管阻力无不良影响［19］。本研究中3组患者HCG注射日子宫内膜的厚度相似，正是LE对子宫内膜厚度无副作用的体现。研究显示来曲唑使子宫内膜种植窗期间胞饮突表达充分［19］，整合素αⅤβ3的表达增加，从而改善子宫内膜容受性［20］。因此 LE和 HMG顺序使用或同时使用妊娠率均显著高于单用HMG组，显示了LE促进妊娠发生的作用。本研究发现LE和HMG联合应用对超重或肥胖的PCOS患者促排卵可显著减少HMG用量，缩短促排卵的时间，LE能够提高患者对促性腺激素的敏感性，能改善因为肥胖引起的卵巢反应不良。

对于超重和肥胖的PCOS患者，通过调整生活方式来降低体重是治疗不孕症的首选方法［21］。有报道体重减轻＞5%就可降低血胰岛素及睾酮水平，改善高脂血症，并升高性激素结合球蛋白(SHBG)，有利于降低胰岛素抵抗并改善胰岛素敏感性。超重和肥胖的PCOS患者在减轻体重的基础上，LE联合HMG促排卵，可能会显示更强的优势。

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