2016年～2020年专利到期的农药品种之氟虫酰胺

张梅凤

我国农药行业转型升级最根本出路在于加大农药研发投入，创造和培育出具有自主知识产权的骨干农药品种；与此同时还要在产品开发过程中制定相应的知识产权战略，构建周密的产品知识产权保护网，进而依靠专利产品和技术获取超额利润。保护农药知识产权，维护农药开发和技术创新的积极性，对维护农药行业的健康发展十分重要。

农药领域的专利和行政保护较多，如何避免专利侵权及产权纠纷，也是农药企业十分关注的事情。本刊从2014年第7期开始陆续介绍2016年～2020年专利到期的农药品种。敬请关注！

氟虫酰胺是日本农药公司和德国拜耳联合开发的新型邻苯二甲酰胺类杀虫剂，通用名称：flubendiamide，商品名称：垄哥、Takumi、Phoenix、Belt、Fame、Fenos、Amoli、Synthase ，试验代号：NNI-0001、AMSI 0085、R-41576，其他中文名称：氟虫双酰胺、氟苯虫酰胺、氟虫苯甲酰胺。主要用于防治蔬菜、水果、水稻和棉花等作物上的鳞翅目害虫，不仅对成虫和幼虫都有优良的活性，而且作用速度快、持效期长。

化学名称：

3-碘-N'-（2-甲磺酰基-1，1-二甲乙基）-N-{4-[1，2，2，2-四氟-1-（三氟甲基）乙基]-邻甲苯基}邻苯二甲酰胺

英文名称：

3-iodo-N′-（2-mesyl-1，1-dimethylethyl）-N-{4-[1，2，2，2-tetrafluoro-1-（trifluoromethyl）ethyl]-o-tolyl}phthalamide

CA系统名称：

N2-[1，1-dimethyl-2-（methylsulfonyl）ethyl]-3-iodo-N1-[2-methyl-4-[1，2，2，2-tetrafluoro-1-（trifluoro

methyl）ethyl]phenyl]-1，2-benzenedicarboxamide

CAS登录号：[272451–65–7 ]

分子式：C23H22F7IN2O4S

相对分子质量：682.4

化学结构式：

1 理化性质：

外观呈白色晶状粉末，熔点217.5℃～220.7℃，蒸气压<1×10-1 mPa （25℃），KowlogP=4.2 （25℃）；相对密度1.659 （20℃） ；溶解度：水29.9μg/L（20℃），有机溶剂（g/l）：对二甲苯 0.488、 正己烷 0.000835、甲醇 26.0、1，2-二氯乙烷 8.12、丙酮 102、乙酸乙酯 29.4。在酸性和碱性介质中（pH 4～9）稳定；水溶液的光解半衰期为5.5 d（蒸馏水，25℃）。

2 毒性及环境生物安全评价：

大鼠急性经口LD50>2000mg/kg（雌，雄），大鼠急性经皮LD50>2000mg/kg（雌，雄）；小鼠大鼠吸入LC50>0.0685 mg/L。对兔眼睛轻微刺激，对兔皮肤没有刺激；对豚鼠皮肤无致敏性。NOAEL （1 a，mg/kg·d） ：雄鼠 1.95，雌鼠 2.40。Ames试验呈阴性。

蜜蜂经口LD50>200mg/只蜜蜂（48h）。鲤鱼的LC50>548μg/L（96h） ；山齿鹑经口LD50>2000mg/kg。

对节肢动物益虫的毒性：在100～400 mg a.i./L的剂量下，氟虫酰胺对节肢动物益虫没有活性，实验结果表明：氟虫酰胺与环境具有很好的相容性。

3 作用机理及特点：

氟虫酰胺是最早人工合成开发的鱼尼丁类受体作用剂，即类似于位于细胞内肌质网膜上的钙释放通道的调节剂。而鱼尼丁是一个钙离子释放通道调节器，它主要作用于钙离子通道，钙离子释放通道在肌肉收缩中充当关键的作用，影响肌肉收缩，使昆虫肌肉松弛性麻痹，从而杀死害虫。

氟虫酰胺对除虫菊酯类、苯甲酰脲类、有机磷类、氨基甲酸酯类已产生抗性的小菜蛾3龄幼虫具有很好的活性。对几乎所有鳞翅目类害虫均具有良好的生物活性。

4 在我国的专利情况

4.1 专利名称 邻苯二酰胺衍生物或其盐，农业园艺用杀虫剂及其使用方法

申请号：CN99122802

申请日：1999.11.30

授权公告号：CN1328246C

授权公告日：2007.07.25

申请（专利权）人：日本农药株式会社

优先权号： JP340379/1998； JP234329/1999

优先权日： 1998.11.30； 1999.08.20

摘要：本发明提供了式（Ⅰ）的邻苯二酰胺衍生物，含有上述化合物作为活性成分并具有极好杀虫效果的农业园艺用杀虫剂：[其中A1为（取代的）C1-C8亚烷基、（取代的）C3-C8亚链烯基、（取代的）C3-C8亚炔基等，R1为H、（卤代）C3-C6环烷基、（取代的）苯基、（取代的）杂环、-A2-R4等，R2和R3为氢，C3-C6环烷基、-A2-R4等，A2为-C（=O）-、-C（=S）-或-C（=NR5）-，R4为H、烷基、（取代的）苯基、（取代的）杂环等，X和Y为卤素、氰基、硝基、（卤代）C1-C6烷基、（卤代）C1-C6烷氧基等，l为0-4，m为0-5，n为0-2]。

4.3 在其他国家申请的专利

AU729776B2、AU9961790A1、BR9905766A、EG22626A、HU9904444A2、ID25764A、IL133139A1、JP2003040860A2、JP3358024B2、JP2001131141A2、KR2000035763A2、PL336866A1、TR9902935A2、TW225046B、US6603044B1、ZA9907318等。endprint

5 上市及登记情况

氟虫酰胺于2007年上市，销售额0.4亿美元、2011年1.50亿美元、2012年达2.3亿美元。

在我国登记情况如下：

该法避免了苛刻的反应条件和昂贵试剂的使用，但存在选择性问题，而且所用原料3-碘代邻苯二甲酸酐是由3-硝基邻苯二甲酸通过散德迈尔反应合成，工业上会产生大量废水。

（3）邻苯二甲酰氯法：以邻苯二甲酰氯为起始原料，先与1，1-甲基-2-甲硫基乙胺反应，再与2-甲基-4-七氟异丙基苯胺反应得到邻苯二甲酰胺，再使用碘化试剂N-碘代丁二酰亚胺（NIS）或二碘海因（DIH）在苯环上引入碘，再经氧化制得原药。

工艺的关键在于碘化反应，用二酰胺体作原料，在醋酸钯的存在下和碘化剂反应，能高收率地得到目的物3-碘化物（见下表）。碘化反应的位置选择性与硫原子的氧化状态密切相关。硫醚体和亚砜体都能在3-位选择性地导入碘原子，而磺化物体却只能得到6-位碘化物。并且以亚砜体为原料能得到高收率的产物。

此法前期反应能避免同分异构体的产生，且避免了产生大量废水，收率高，属清洁生产工艺。

（i）N2-[1，1-二甲基-2-（甲亚砜基）乙基]-Nl-{2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-（三氟甲基）乙基}苯基-1，2-苯二甲酰胺的合成： 将18.78g邻苯二甲酰氯在40℃以下滴加到含有7.59g/55ml的氢氧化钠水溶液、11.03g 2-甲基-1-甲硫基-2-丙胺和55ml 1，2-二氯乙烷的混合物中。在40℃搅拌30 min，分层，得到N-[1，1-二甲基-2-（甲硫基）乙基]邻苯二甲酰亚胺的1，2-二氯乙烷溶液。在60℃将该溶液和9.89g 35%过氧化氢慢慢地同时滴加到24.18g 2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-（三氟甲基）乙基]苯胺、0.44g对甲苯磺酸水合物和13.75 ml 1，2-二氯乙烷中。在60℃搅拌1h。在同温度下将亚硫酸钠水溶液滴入反应混合物中，以分解过量的氧化剂。随后用碳酸氢钠水溶液中和，分层，待有机层慢慢冷却至20℃，析出结晶，过滤，水洗，干燥，得产物41.7g，收率83%。

（ii）氟虫酰胺的合成：将10g N2-[1，1-二甲基-2-（甲亚砜基）乙基]-Nl-{2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-（三氟甲基）乙基}苯基-1，2-苯二甲酰胺、40ml N，N-二甲基乙酰胺、3.9g 1，3-二碘-5，5-二甲基海因（DIH）和12mg醋酸钯的混合物在80℃加热3h。减压除去溶剂，把浓缩物溶解在23ml甲苯中，溶液用硫代硫酸钠水溶液和水洗净后得N2-[1，1-二甲基-2-（甲亚砜基）乙基]-3-碘-Nl-{2-甲基-4-[1，2，2，2-四氟-1-（三氟甲基）乙基}苯基-1，2-苯二甲酰胺的有机层，有机层直接用于下一步。加入0.8g甲酸和0.41g浓硫酸，在60℃滴加2.03g 35%过氧化氢，60℃搅拌4h。反应混合物加入亚硫酸钠水溶液，分解过量的氧化剂。反应混合物冷却后用氢氧化钠水溶液中和，析出结晶，过滤，水洗，干燥，得10.85g产品。收率87%。熔点：213-217℃。

7 防治对象及应用

氟虫酰胺主要用于防治蔬菜、水果、水稻和棉花上的鳞翅目害虫，对成虫和幼虫均有优良活性，作用迅速、持效期长，与传统杀虫剂无交百抗性，对与除虫菊酯类、苯甲酰脲类、有机磷类、氨基甲酸酯类已产生抗性的小菜蛾三龄幼虫具有很好的活性，适用于抗性治理。

国内使用的主要是20%的水分散粒剂，用于防治白菜上的甜菜夜蛾和小菜蛾，用药量45～50g/hm2，使用方法喷雾。

氟虫酰胺对几乎所有的鳞翅目类害虫均具有很好的活性，EC50值在1.0mg（a.i.）/L以下，对鳞翅目之外的害虫活性并不高。氟虫酰胺对小菜蛾成虫的EC50为0.21mg（a.i.）/L，与氯氟氰菊酯相当；对2龄幼虫的活性最高，EC50为0.004mg（a.i）/L，是氯氟氰菊酯的60倍，但对卵无活性。对斜纹夜蛾1龄幼虫最有效，3龄和5龄幼虫次之。氟虫酰胺与氯氟氰菊酯、灭多威、丙溴磷、多杀菌素相比，即使对5龄幼虫也显示了很高的活性。尽管如此，在田间应用时，为了更有效地防治害虫，应在幼虫期使用。

8结论

氟虫酰胺具有高效、残效期长、作用迅速、毒性低、对天敌安全等特点，对几乎所有的鳞翅目类害虫均具有很好的防治效果，主要用于蔬菜、水果、水稻和棉花防治鳞翅目害虫。因其独特的作用方式，对其他杀虫剂无交叉抗性，可帮助解决日益增长的杀虫剂抗性问题，适用于抗性害虫和害虫综合治理。采用邻苯二甲酰胺催化碘化工艺制备氟虫酰胺，收率高、工艺条件温和、废水少、属清洁生产工艺。endprint