降血脂药物阿托伐他汀光谱性质的密度泛函研究

樊江涛，兰源委，周其忠（台州学院医药化工学院， 浙江 台州 318000）

降血脂药物阿托伐他汀光谱性质的密度泛函研究

樊江涛，兰源委，周其忠
（台州学院医药化工学院， 浙江 台州 318000）

采用密度泛函理论的 DFT/B3LYP/6-31+G(d,p)方法和基组, 对阿托伐他汀药物分子的紫外-可见（UV-Vis）吸收光谱，红外（IR）吸收光谱, 拉曼（Raman）吸收光谱，核磁共振（1HNMR）吸收光谱和分子荧光发射光谱等谱学性质，进行了模拟和归属分析，所得模拟结果基本与实验数据相吻合。

阿托伐他汀；密度泛函理论；电子光谱

随着我国经济水平的提高，生活节奏加快，人口老龄化程度加剧， 心血管疾病的发病率逐年增加，降血脂药物的研究与开发成为热点。他汀类药物为甲基戊二酞辅酶还原酶抑制药，其主要作用为降低血浆低密度脂蛋白胆固醇水平。因其副作用小，降脂作用强，在高脂血症，高胆固醇血症，冠心病等多种心血管疾病的治疗中得到广泛应用。阿托伐他汀是一种新型的他汀类调脂药， 属于还原酶抑制剂。本文采用量子化学密度泛函理论(DFT)和方法,对阿托伐他汀的五种分子光谱进行了模拟和归属分析，取得了较好的预期效果［1］。

1 计算与参数

对阿托伐他汀标题分子（C33H33FNO5），采用DFT理论的 B3LYP方法, 在 6-311+G(d,p)基组水平上,进行了分子基态结构优化计算（见图1）。

2 讨论与结果

2.1 分子结构参数

用密度泛函理论（DFT）的 B3LYP 方法，在6-311+G（d,p) 基组水平上，对标题分子的几何结构进行了基态优化模拟计算。模拟实验表明，正常的 C-O单键的键长在（1.20～1.44）×10-10m，C-C单键（1.55×10-10m左右），C=O双键键长在（1.21 ×10-10m左右），C-N单键（1.48×10-10m左右），C-S单键（1.83×10-10m左右），O-H键长（0.94×10-10m左右），N-H键键长（1,02×10-10m左右）。列出了优化后的分子部分键长数据表明：除C4-C1的键长偏小一点外，其他键长均属于正常范围。列出的重要键角数据表明，稠杂环的大环(N1-C2-C6-C7-C3原子组成的五元杂环)和小环(N1-C2-C5-C4原子组成的四元杂环)，模拟数据基本在正常范围之内。

2.2 紫外-可见（UV-Vis）吸收光谱

全部过程均采用Gaussian 09W软件计算完成。在用上述程序建构分子模型后，利用Ground State，B3LYP方法进行了优化。然后采用两种不同方法：（1）TD-DFT下使用不同基组（包括STO-3G, 3-21G, 3-21+G, 6-31G, 6-31+G）在不同溶剂中进行计算；（2）利用半经验方法ZINDO计算不同溶剂中的紫外-可见光谱。通过比较两种方法的计算结果，寻找到最接近实验数据的模拟条件。采用第二种方法，模拟显示了紫外-可见吸收光谱(图 2), 阿托伐他汀分子在291.9 nm (强)和358.12 nm(弱)处均显示了紫外吸收峰，这可看成是电子从 HOMO-1跃迁到LUMO+1的吸收[2]。

2.3 拉曼（Raman）吸收光谱

拉曼光谱为入射光与样品分子之间发生的非弹性碰撞散射光谱。拉曼位移是表征物质分子振动、转动能级特性的一个物理量。分子是否有拉曼散射活性，则取决于分子振动转动时变形极化的程度是否发生变化。图3是模拟的阿托伐他汀分子的拉曼散射谱特征峰，五个主要吸收位于3 401, 3 122和3 380, 1 542 cm-1以及961 cm-1，与实验吸收峰基本相吻合[3,4]。

2.4 红外（IR）吸收光谱

标题分子的模拟红外振动光谱（见图4）。标题分子属于C1群，有63个不同的原子，对应262种振动模式。在图3中，出现了标题分子的特征峰值: 3 728 cm-1(O-H，伸缩), 3 296～3 375 cm-1(氢键O-H，伸缩)， 1 623 cm-1（N-H，弯曲）， 3 224 cm-1（N-H，不对称伸缩），1 031～13 83 cm-1（C-O，伸缩），1 806～1 825cm-1（C=O, 面内伸缩），1 353 cm-1（酰胺C-N，对称伸缩），1 238 cm-1（胺C-N，伸缩），1 789cm-1（C=C，面外伸缩），1 584～1 613 cm-1（苯环面内伸缩），660～710 cm-1（苯环骨架面外变形振动），1 065 cm-1（苯环面内吸收），965 cm-1（苯环面外吸收）[5]。

2.5 核磁共振吸收光谱

用TMS B3LYP/6-311+G(2d,p) GIAO的方法理论模拟了标题分子的氢核磁共振谱（见图 5 所示），其苯环上六个氢(弱，7.20×10-6)，乙氧基上的CH2(弱，3.60, 3.92×10-6); CH3(中,1.32，1.30，0.4867 ×10-6); 酰胺键上的氢(弱，5.08×10-6) ，稠杂环 6号位上的 H（弱，4.21×10-6），5号位上的 H(5.06 ×10-6),与3号位相连的2个CH3（强，1.52，1.29，1.19，1.17，1.20，1.12×10-6)[6,7]。

2.6 原子电荷

阿托伐他汀分子属于降血脂药。它可显著降低低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平。能抑制低密度HMG-CoA还原酶活性，使胆固醇合成减少。原子电荷模拟数据显示（图6），氮原子电荷(N15，-0.258 e)最负，其次为氧原子(O16，-0.214 e); 电荷最正的是羰基上的C原子(C21, 0.225 e)。

Study on Spectroscopic Properties of Cholesterol-lowering Drug Atorvastatin by Density Functional Theory

FAN Jiang-tao,LAN Yuan-wei,ZHOU Qi-zhong
（College of Chemical Engineering and Pharmacy, Taizhou University, Zhejiang Taizhou 318000，China）

Using density functional theory DFT/B3LYP/6-31+G(d,p) method and basis set, electronic spectra of UV-Vis spectroscopy, IR spectroscopy, 1HNMR spectrum and fluorescence spectroscopy of atorvastatin were studied by the theoretical simulation and identifying.

Atorvastatin; Density functional theory; Electronic spectra

TQ 624.2

： A

： 1671-0460（2015）05-0899-02

浙江省大学生科技创新项目（新苗人才计划），项目号：2014R428015。

2015-03-26

樊江涛（1992-），男，浙江绍兴人，研究方向：有机合成，从事技术工作：化学制药。E-mail：772899472@qq.com。