以血管生成为靶向的肾癌治疗研究进展

唐荣金 高 漓

以血管生成为靶向的肾癌治疗研究进展

唐荣金 高 漓

肾癌是肾脏较为常见的恶性疾病，约占所有肾脏恶性疾病的2%，男性多于女性，传统的放疗、化疗对肾癌的临床治疗效果较差。近年来，随着对肾癌发生过程的分析信号通路的深入研究，使得肾癌的靶向治疗取得较大进步。本文对肾癌的病理学基础、发病机制及以血管内皮生长因子、缺氧诱导因子为靶向的治疗进展做一综述。

血管生成；靶向；肾癌；治疗

肾癌(renal cell carcinoma，RCC)又称之为肾细胞癌，是肾实质泌尿小管上皮系统的恶性肿瘤。相关文献指出，导致肾癌发病的因素主要有肥胖、吸烟、遗传及高血压等，目前，大多数肾癌患者往往在体检时才发现无症状肾癌，并且占肾癌总数的65%左右[1]。该病前期并无较明显的症状，若患者出现血尿、肿块及疼痛等，则多为晚期。到目前为止，治疗肾癌唯一有效的方法即外科手术。尽管多数学者也指出特异性免疫治疗白细胞介素-2、干扰素

A±化疗治疗肾癌具有显著疗效[2-3]，但仅针对少部分患者，其他患者仍需寻找新的治疗手段。近年来，通过靶向治疗肾癌已成为当前研究的热点内容，本文对以血管生成为靶向的肾癌治疗做一综述，具有重要的现实意义。

1 肾癌的病理学基础及其发病机制

1．1 血管内皮生长因子（VEGF） 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）也称之为血管通透因子，是血管内皮细胞特异性的肝素结合生长因子，能够在体内诱导血管新生[4]。参与肿瘤血管生成的主要调控因子，同时也是上调血管生成的重要因子，可对血管内皮细胞起到较大的作用，诱导血管内皮细胞的增值。沈艳萍等[5]通过选取140例肾癌标本与70例正常肾组织进行对比研究，采用流式细胞技术对VEGF、CD105、NF-κB给予检测，结果显示，肾癌患者的VEGF、CD105、NF-κB水平均高于正常健康肾组织，且NF-κB、VEGF在肾癌中有着重要作用，HIF-1因子能够促进VEGF的转录，并增加VEGFmRNA的稳定性，最终促进肾癌肿瘤的转移及增值。有研究表明[6]，尽管VEGF的重要调控因子之一为HIF-1，但VEGF的调控还有P53肿瘤坏死因子等，并指出癌转移者与无癌转移者在VEGF水平表达上有显著差异。以上观点表明，VEGF表达水平与癌肿瘤转移有一定关系，阳性表达者具有较大的肿瘤转移可能性。

1．2 缺氧诱导因子-1（HIF-1） 缺氧诱导因子-1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)也称为低氧诱导因子-1，最先在1992年由Semenza、Wang从缺氧细胞的细胞核提取中发现的，是一种具有转录活性的核蛋白，有较为广泛的靶基因谱，与缺氧适应、炎症发展有密切关系[7]。大多数肿瘤组织中都有缺氧因素，HIF在肿瘤的生长及发展中有较为重要的作用。同时肿瘤细胞基因发生突变均能够抑制癌基因失活，增强HIF的转录活性。有学者报道[8-9]，在肾细胞癌中有HIF-1过表达，这可能是因为肾细胞癌中存在缺氧条件，但也有可能是因为肾细胞癌存在VHL基因变异，最终使pVHL不能形成。当缺氧诱导因子在正常的氧分压下发生异常堆积，将会促进相关缺氧反应基因表达水平的升高，以达到满足肾肿瘤生长需求的目的。

2 以血管生成为靶向的肾癌治疗现状

2．1 哺乳动物雷帕霉素抑制剂 Temsirolimus的中文名为驮瑞赛尔，简称CCI-779，是哺乳动物雷帕霉素的特异性抑制剂，能够与细胞浆蛋白FKBP12结合形成复合物，对哺乳动物雷帕霉素（mTOR）激酶起到抑制作用[10]，最终对多条细胞信号传导通路起到抑制效果。无论是从体内实验还是体外实验都表明其具有抗肿瘤的作用。有学者通过Ι期试验表明[11-12]，应用Temsirolimus的肾癌治疗，其毒性伴随剂量的增加而增加，两者呈正比关系。有研究[13-15]通过多中心Ι/Ⅱ期试验，选取71例肾癌患者作为研究对象，对所有患者均给予15mg Temsirolimus，6MIU IFN，结果显示，患者的不良反应主要有高血糖、恶心、口腔炎及高血脂等。而另一研究通过选取620例Ⅳ期晚期肾癌患者的临床资料[16]，将其随机分为3组，即Temsirolimus组、IFN-α组、Temsirolimus联合IFN-α组，结果表明，单纯采用Temsirolimus治疗的中位OS高于其他组。这主要是因为在治疗期间所产生的不良反应，使Temsirolimus联合IFN-α治疗的中位OS效果较差。因此，Temsirolimus治疗肾癌患者具有显著疗效，可成为治疗转移性肾癌的有效手段。

2．2 多激酶抑制剂 临床肾癌治疗中所采用的多激酶抑制剂主要有索拉芬妮(sorafenib，nexavar，BAY4329006)及苹果酸舒尼替尼(Sunitinib malate，Sutent，SU11248)。其中索拉芬妮又被称为多吉美，是一种口服的多激酶抑制剂，患者服用较方便[17]。该抑制剂可有效抑制FLT-3、PDGFR-β、VEGFR-2等。有研究[18]通过选用异体移植模型进行实验，表明该抑制剂具有较强的抗肿瘤效果，同时可抗血管生成、降低微血管密度。而苹果酸舒尼替尼主要是由细胞色素CyP3A4而引起的代谢，与索拉芬妮服用方式一样为口服，具有明显的抗血管生成及抗肿瘤的作用。有研究[19]通过选取63例转移性肾癌患者（采用已治疗失效或不能够耐受毒性）作为研究对象，结果表明，单纯采用苹果酸舒尼替尼治疗的63例患者中，PR有25例，占40%；SD持续超过3个月17例，占27%；TTP为8．7个月有60例，占95．38%。

2．3 抗血管生成药物 抗血管生成药物是一种全新的靶向治疗方法，通过应用抗血管生成药物可杀死肿瘤细胞，延长患者生命，提高生存时间[20]。目前应用最多的抗血管生成药物为贝伐单抗(bevacizumab，BV)，也称之为阿瓦斯汀(Avastin)。该药物是一种单克隆抗体，可阻断血管内皮生长因子的生物效应，阻止血管的生成，最终延缓肿瘤的转移及生长。有研究[21]通过选取转移性肾癌患者进行Ⅱ期试验，分为2组，即单纯采用贝伐单抗治疗（10mg/kg）和贝伐单抗联合埃洛潜尼（150mg/qd）联合治疗，结果显示，单纯采用贝伐单抗治疗转移性肾癌患者的临床疗效优于2种药物联用的效果。

3 以缺氧诱导因子为靶向的肾癌治疗

缺氧诱导因子（HIF-1）的表达是由多种因素共同造成的，包括原癌基因激活、肿瘤的发生、抑制癌基因失活等，在肿瘤生长及转移中起“最后通路”的作用[22]。因此，可从该点出发研究一种新的治疗肿瘤的方法，即阻止缺氧诱导因子的活性。该治疗方法分别从基因治疗、药物治疗两大方面进行。一方面是基因治疗，主要是利用转染包含反义HIF-1α的质粒，下调HIF-1α、下游靶基因血管内皮生长因子的表达水平，最终降低肿瘤微血管的密度李婷等[23]克隆出锤头状核酶，具有抗缺氧诱导因子αmRNA的作用，不仅拥有反义活性，而且又具有切割活性。通过利用该方法可有效抑制肿瘤的生长。另一方面是药物治疗，药物治疗的方法是较为常见的，采用一些信号传导的抑制剂，如

mTOR、RAF激酶等，均可降低细胞血管内皮生长因子、缺氧诱导因子的水平。

迄今为止，关于缺氧诱导因子的肿瘤治疗大多处于基础研究的阶段，但也有部分已进入临床试验中，并取得较为显著的效果。在今后的试验研究中，需要不断深入探讨以血管生成为靶向的肾癌治疗，进而有效抑制血管生成，阻止肿瘤的生长及转移，最终提高肾癌患者的生存质量。

[1] 杨琳,于世英.肾癌个体化治疗研究进展[J].癌症进展,2010，8(6):572-575.

[2] 庄伟,李毅宁,陈家璧.机体乏氧与肾癌肿瘤微血管生成及预后的关系[J].中山大学学报（医学科学版）,2014，35(1):105-110.

[3] 邓建华,李汉忠.血管生成拟态和马赛克血管与肾癌的靶向治疗[J].中国医学科学院学报,2011,33(4):462-467.

[4] 周锦棠,蔡志明,李宁忱,等.缺氧诱导因子1α和葡萄糖转运因子1蛋白在肾癌和膀胱癌组织表达的临床意义[J].中华医学杂志,2006,86(28):1970-1974.

[5] 沈艳萍,卢国,元乔青.NF-κB、VEGF和CD105在肾癌中的表达及其与血管生成的关系[J].山东医药,2010，50(25)：83-84.

[6] 潘周辉,陈昭典.RNA干扰缺氧诱导因子2对肾癌786-0细胞的影响[J].中国病理生理杂志,2008,24(3):509-513.

[7] 虎威,杜鹤宁,周克斌,等.缺氧诱导因子-1与血管内皮生成因子在肾癌中的表达及其相关性研究[J].陕西医学杂志,2007,36(9):1169-1171.

[8] Krieg M,Haas R,Brauch H.Up regulation of hypoxia inducible factors HIF 1 alpha and HIF 2 alpha under normoxic conditions in renal carcinoma cells by von Hippel-Lindau tumorsuppressor gene loss of function［J］. Oncogene,2000,19(48):5435-5443.

[9] Turner KJ,Moore JW,Jones A.Expression of hypoxia inducible factors in human renal cancer:relationship to angiogenesis and to the von Hippel-Lindau gene mutation［J］.Cancer Res,2002,62(10):2957-2961.

[10] 王医术,倪惠杰,董晓明.肾癌中MMP9、MMP11与细胞增殖活性和血管生成的关系[J].中国实验诊断学,2009，13(5):646-648.

[11] 刘博,孙志熙,孔垂泽.环氧化酶2在肾癌组织中表达及与血管生成的关系[J].中国医科大学学报,2006，35(3):310-311.

[12] 陈治，张莉，黄宗海.VEGF 基因表达调控机制的研究进展［J］.国外医学·生理、病理科学与临床分册，2000，20(3)：190-192.

[13] 谭本旭.肾癌的生物靶向治疗进展[J].肿瘤预防与治疗,2009,22（4）：439-442.

[14] Escudier B,Eisen T,Stadler WM,et al.So rafenib in advanced clear-cell renal carcinoma[J].N Engl J Med,2007,356(2):125-134.

[15] 建文,申彦,张雁钢,等.姜黄素对肾癌786-O细胞增殖及凋亡的实验研究[J].中国医药导报,2012,9(11):19-21.

[16] 陆嘉德,郭晔.肿瘤靶向治疗新探:多靶点Raf激酶抑制剂[J].中国癌症杂志,2007,17(1):1-7.

[17] 农礼铭.索拉非尼治疗晚期转移性肾癌的现况及展望[J].中外医学研究,2013(31):155-156.

[18] Bukowski BM ,Kabbinavar FF,Figlin RA,et al.Randomized phase Ê study of erlotinib combined with bevacizumab compared with bevacizumab alone in metastatic renal cell cancer[J].J Clin Onco l,2007,25(29):4536-4541.

[19] 朱捷,张旭.microRNA在肾细胞癌中的应用前景[J].中华临床医师杂志（电子版）,2013(19):8886-8889.

[20] 陈烨,郑颖,徐利锋,等.依维莫司抗肾细胞癌研究进展[J].辽宁大学学报（自然科学版）,2011,38(1):60-66.

[21] 何春锋,崔心刚.mTOR作为抗癌靶点在泌尿系统肿瘤治疗中的研究进展[J].中国癌症杂志,2011,21(10):816-820.

[22] Hudes G,Carducci M,Tomczak P,et al.Tem siro li mus,interferon alfa,or bo th for advanced renal-cell carcinoma[J].N Engl J Med,2007,356(22):2271- 2281.

[23] 李婷.吴永平抗HIF-1αmRNA锤头状核酶设计及其基因克隆[J].徐州医学院学报,2004,24(4):301-304.

10．3969/j．issn．1009-4393．2015．18．004

广西 541001 桂林医学院附属医院泌尿外科 （唐荣金 高漓）