冠状动脉小血管长病变应用药物涂层支架疗效及研究进展

崔川

（唐山工人医院心内二科 河北 唐山 063000）

冠状动脉小血管长病变应用药物涂层支架疗效及研究进展

崔川

（唐山工人医院心内二科 河北 唐山 063000）

全球冠状动脉性心脏病发病率不断升高，是导致人类死亡的主要疾病之一。随着医学技术的不断发展，冠心病的治疗方法也日新月异，与传统的药物治疗及冠脉搭桥手术治疗相比，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）亦逐渐成为冠心病重要的治疗方法之一。其中药物涂层支架的出现开辟了一个全新的冠脉介入治疗时代，为广大冠心病患者带来了新的希望。在众多冠脉病变中，小血管长病变属于治疗难点，因其病变复杂导致PCI术中易出现撕裂、夹层从而出现血管闭塞，术后血栓形成风险大，远期再狭窄率较高。现针对冠状动脉小血管长病变应用药物涂层支架疗效及研究进展做一综述。

药物涂层支架；小血管长病变；进展

冠状动脉粥样硬化性心脏病简称冠状动脉性心脏病或冠心病，是导致人类死亡的重要原因之一，冠心病的治疗可分为药物、介入及冠脉搭桥手术等，其中后两种同属血管再通（vascular recanalization）术的范畴，尤其是进入20世纪80年代，以经皮冠状动脉腔内成形术（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA，1977年）为代表的介入性心脏病学的崛起，开辟了冠心病治疗的新篇章。PTCA术的优点是简便、安全、有效，创伤小，适应症宽，但经多项研究发现，单纯球囊扩张术后的再狭窄率高（30%－50%），往往靶血管需再次血运重建，其中再狭窄可能与血管弹性回缩、动脉内膜增生、细胞外基质增生、损伤部位的血栓形成、平滑肌细胞增殖等有关［1－2］。Dotter和Judkins提出了冠状动脉血管成形术后在血管内置入支架以支撑血管壁的设想，与PTCA术相比，冠状动脉支架植入术能降低术后即刻残余狭窄，有效的阻止PTCA术后血管的弹性回缩和动脉再塑型，从而有效的抑制了再狭窄的发生。1994年由美国强生Cordis公司推出的Palmaz－Schatz（PS）支架是世界上第一个成功的冠脉支架，冠状动脉内裸金属支架（bare－metal stent，BMS）置入技术的应用是介入治疗技术的重要进展之一。但经一定时间的使用后发现，金属裸支架植入后由于血管壁损伤和支架对血管的接触刺激等原因，仍存在一定比率的再狭窄。二十世纪末，关于携带抑制平滑肌增生药物的支架研究取得了重大突破，强生公司率先推出了覆盖雷帕霉素的药物支架。在随后的几年时间，多项临床试验结果无一例外的显示出药物涂层支架（drug eluting atent，DES）的优势，DES是在置入支架的同时局部药物释放，不引起全身的药物毒性反应。PCI术后发生再狭窄率的高低除了与患者自身因素相关外，药物支架的涂层性质及药物种类也是影响PCI术后远期效果的因素［3］，但总体来说，由于药物涂层支架明显降低支架内再狭窄率及靶血管血运重建率，从此开辟了冠脉介入治疗的又一个时代。随着中国老龄化进展及糖尿病病人的逐步增多，许多患者的冠脉病变为小血管长病变，所谓的小血管长病变就是靶血管病变两端参考血管直径≤2.75mm伴靶血管病变长度≥30mm。经过大量的临床试验证实冠脉小血管长病变接受药物洗脱支架治疗能显著减少靶血管再次血运重建及严重心脏不良事件的发生率，改善临床预后。

一、主要药物涂层支架种类及相关研究

1.雷帕霉素涂层支架

雷帕霉素为大环内酯类抗生素，同时也有比较强的免疫抑制作用，因其脂溶性可穿过细胞膜，抑制相关蛋白激酶活性，使P27活性增强，控制平滑肌细胞迁移和增生，有效预防支架再狭窄。雷帕霉素洗脱支架的1期临床试验（FIM）最早在巴西的圣保罗和荷兰的鹿特丹两个心脏研究中心进行，目的是评价雷帕霉素洗脱支架临床应用的安全性和有效性。RAVEL实验是通过与普通冠状动脉支架对比，评价雷帕霉素支架的疗效和安全性，此实验为前瞻性、多种性、随机、双盲、对照实验，入选了238例计划行冠状动脉支架植入术的冠状动脉性心脏病患者，术后6个月复查冠脉造影术提示雷帕霉素组再狭窄率为0%，靶病变血运重建率为0%，而对照组再狭窄率为26%，血运重建率为22%，晚期管腔直径平均减少分别为（0.01±0.33）mm、（0.80±0.53）mm；直径狭窄率分别为26%、37%。1年生存率分别为94%、72%；术后210天再狭窄率分别为0%、22%。SIRIUS研究则确立了雷帕霉素支架临床应用的安全性和有效性，此研究是一项大规模前瞻性、多中心、随机、双盲、对照研究，一共有来自欧洲及美国的1450例冠状动脉硬化性心脏病病例。两组患者在术后几周内检查无明显差异性，85%的患者在术后8个月时冠状动脉造影术显示雷帕霉素组再狭窄率为3.2%，对照组再狭窄率为35.4%；支架边缘的再狭窄率分别为8.9%、36.3%。术后9个月结果显示雷帕霉素组血运重建3.9%，对照组16.6%。E－SIRIUS与C－SIRIUS试验结果进一步证实了先前多项试验、研究的结论，ARTSII实验则研究了那些平均植入3.7个雷帕霉素支架的患者。结果显示1年内重复介入治疗的比率为8.5%，生存率可达到89.5%。2.依维莫司洗脱支架依维莫司源自西罗莫司，属于新一代免疫抑制剂。其可有效预防器官移植排斥反应，具有吸收迅速、残留时间久等特点，可明显降低新生内膜的增生。目前临床上常用的Xience V支架即为依维莫司洗脱支架。关于Xience V支架的研究主要包括SPIRIT系列研究、COMPARE研究、LESSON I研究、SORT OUT IV研究等。上述研究均提示Xience V支架有效性、安全性非常突出，可显著降低再狭窄率，提高手术成功率。SPIRIT III试验中，与TAXUS支架相比，晚期管腔丢失率显著下降，有效性更优于TAXUS。同时XINECE V 1年的主要心脏不良事件亦显著下降。SPIRIT IV试验中［4］，XIENCE V支架与TAXUS药物洗脱支架相比，支架血栓（ST）上的风险、靶血管失败率（TLF）的风险均显著降低；同时在小血管病变、长病变和多病变等复杂病变中.靶血管失败率发生率比TAXUS分别降低了33%、36%和25%。C0MPARE研究［5］显示，植入XIENCE V的患者术后2年发生支架血栓（ST）的风险比植入TAXUS Liberte的患者降低了77%，并且相关数据显示两种支架在疗效上的差异逐渐增大；在研究的主要终点主要不良心脏事件（MACE）方面，随访2年时.XIENCE V组的风险比TAxuS组降低了34%。LESSON I研究是一项反映XIENCE V药物洗脱冠脉支架安全性的重要研究，XIENCE V确定的支架血栓发生率显著低于CYPHER。

二、小血管长病变

1.定义

小血管病变是指通过定量冠状动脉造影术（QCA）确定的参照血管直径＜3mm（或≤2.75mm）的病变。当冠状动脉病变长度大于30mm时，我们定于此为长冠脉病变。综上所述小血管长病变定义总结为靶血管病变两端参考血管直径≤2.75mm伴靶血管病变长度≥30mm。

2.特点

小血管长病变多见于糖尿病病人及老年病人，且多位于血管中远段，多数病变斑块较硬，并常伴有血管成角、扭曲，血管顺应性差，因病变复杂导致术中易出现撕裂、夹层从而出现血管闭塞，术后血栓形成风险大，远期再狭窄率增高。且因管腔细、弥漫，多数无法行冠状动脉旁路移植术（CABG）。小血管、长病变均为支架内再狭窄的高危因素。在研究中发现，小血管比大血管有更高的再狭窄率，预后不佳。在Ruygrok等的研究中，采取自身对照，选取至少有2处病变的患者为研究对象，且一处位于小血管中（直径≤2.75mm），另一处位于大血管中（直径＞3.0mm），结果小血管组的术后6个月再狭窄率为24%，大血管组为15%。在Kastrati等的研究中，长病变再狭窄率显著高于短病变。Schoming等显示病变长度与晚期管腔丧失有独立的相关性。因病变弥漫，有时在PCI过程中会选择长支架，Kornowski等进行的相关研究表明，长支架与短支架相比，在住院期间的并发症、无Q波性心肌梗死等发生率方面显著增高。临床上由于病变长度的增加，各种血管存在成角、扭曲情况，且往往此类病变钙化严重，有时不能单用一个支架完成介入治疗，多支架植入术成为越来越多的医师采用的方法，多数研究证实多支架植入能增加术后冠状动脉再狭窄率，可能是因为多支架可增加边缘效应（指在冠状动脉介入治疗术后一段时间里，所干预的靶病变部位两端重新出现狭窄或其他病变），且支架间重叠增多，相应可增加局部血管内膜厚度。

3.治疗

研究人员将160例稳定或不稳定型心绞痛患者随机分到球囊组，96例稳定或不稳定型心绞痛患者分到支架组，目的是比较在小冠状动脉内应用肝素涂层支架与球囊血管成形术的安全性和有效性，在6个月随访中，支架组的再狭窄率为30%，明显低于球囊组的49%；支架组的TVR亦较球囊组低。近年来Koning等选择病变血管直径＜3mm的381例冠状动脉性心脏病病人作为研究对象，随机分成支架组和球囊组；支架组在术后即刻管腔直径获得方面高于球囊组，而6个月再狭窄率、6个月靶病变再血管化治疗却明显低于球囊组。在Savage等进行的小血管病变的研究中，支架组的术后即刻管径均值、术后6个月的管径均值以及1年无MACE存活率均明显优于单纯球囊组，而再狭窄率则低于单纯球囊组。在长病变的治疗选择方面，用单纯球囊扩张不能取得满意的结果，但是随着长支架技术的出现和发展，术后疗效及安全性有了进一步的提高。在Serruys等的研究中，入组病变长度2O～50mm、管径2.5×4.0mm的437例进行随机化试验，支架组在术后9个月时血管再狭窄率明显低于单纯球囊扩张术组，而对于MACE，两组间比较无明显差异。在Ormiston等的研究中，同样发现用长支架治疗冠状动脉长病变可进一步降低术后再狭窄率。众所周知，血管内膜增生是支架内再狭窄的主要因素。涂层支架依靠其支架上所具有的药物功效既能抑制血管内膜的增生，又能取得较为满意的术后即刻管腔直径。AHA2003年会上有报告指出，雷帕霉素洗脱支架对于直径介于12.75mm－2.75mm之间的病变血管具有相同的抑制支架内新生内膜增生的作用。在"C－SIRI－US"研究中，选取病变血管长度15mm～32mm、直径2.5mm～3.0mm的患者为研究对象，分为雷帕霉素组和金属支架组，结果发现术后8个月时，雷帕霉素组在支架内再狭窄率、病变内再狭窄率方面明显低于金属支架组；术后270d的MACE雷帕霉素组亦低于金属支架组。在Schofer等进行E－SIRI－US研究中，选取直径在2.5mm～3.0mm、长度在15mm～32mm之间的病变血管，随机分成雷帕霉素洗脱支架组和普通金属支架组，雷帕霉素组在术后8个月的再狭窄率及术后9个月的MACE方面亦低于普通金属支架组。另外SES.SMART的临床试验结果亦显示，雷帕霉素洗脱支架组在术后8个月的再狭窄率、不良心血管事件发生率方面均明显低于普通金属支架组（9.8%比53.1%）（9.3%比31.3%）。由此可见，药物支架对于小血管长病变的疗效明显优于单纯球囊或金属支架，它对于小血管长病变有着较为广阔的应用前景。

点支架是近些年来提出的一种新的手术方式，即在管腔狭窄、夹层的位置放入短支架，而在正常内膜处则不放支架。由于在非小血管病变中应用长支架或多枚支架术后再狭窄率不高，所以点支架主要应用于再狭窄率高的小血管病变中。Colombo等在血管内超声指引下，对于病变长度＞15mm、血管直径＜3.5mm的患者进行点支架术，并与传统支架术进行对照；结果显示点支架组的再狭窄率、主要MACE、TIR均好于对照组。近年来有人用合理化支架去治疗小血管病变取得了不错的效果，所谓合理化支架是指根据病变的解剖、病理特征和球囊扩张结果决定是否对小血管病变放置支架。Park等选择直径＜3mm的病变血管为研究对象，并将符合上述条件入选的患者随机分成PTCA＋合理化支架组、支架组；在术后即刻管径、晚期管径丢失及再狭窄率方面取得了近似的结果。而在Lemos等的研究中，同样分为PTCA＋合理化支架组、支架组，两组亦取得了相似的结果。

三、冠状动脉小血管长病变介入治疗前景

冠状动脉性心脏病介入治疗经历了冠脉单纯球囊扩张术、金属支架植入术及药物涂层支架植入术3个阶段，由于药物涂层支架的广泛应用，目前支架植入术后再狭窄率明显降低。但支架植入术后血栓形成仍然困扰着我们，怎么解决上述问题将是研究重点，首先，通过调整支架的形状，增加支架弹性，降低刚性，减少对血管壁损伤；其次，血管再内皮化是降低PCI术后支架内血栓形成及再狭窄率的关键［6－8］。药物方面目前致力于研发出一种既能抑制血管新生内膜的增生，又能有效促进血管内皮化的药物。再次，在支架的材料上也在进一步研究改进。其中无聚合物载体支架及完全可降解支架最近发展很快，尤其是完全可降解支架，目前研究较多的可降解支架材料可分为聚合物和金属两类［9］，聚合物主要有聚羟基乙酸（PGA）、左旋聚乳酸（PLLA）、聚羟基乙酸/聚乳酸共聚物（PLGA）等；金属主要有铁、铁合金、镁及镁合金等。国内外相关研究人员已就聚合物和镁基材料做了较多研究［10－11］。因其被吸收后可恢复血管正常收缩性、重建血管动力、同一部位多次介入治疗等特点，被很多专家看好。但同时完全可降解支架也存在很多技术问题，比如其张力持续时间、机械强度、体积、释放后内皮化速度及炎症对损伤的反应等等，如能解决好上述问题，完全可降解支架将来有可能取代目前传统的药物涂层支架而广泛应用于临床。还有就是一些特殊支架种类，包括放射性血管支架、磁化支架、基因洗脱支架、CD34抗体支架等等，都在积极研究当中。

目前我国处于冠心病高发阶段，介入治疗为很多冠心病患者带来了福音，但其高昂的费用成为制约支架植入术更加广泛应用及发展的主要因素，随着越来越多的国产支架的问世，支架价格有望大幅度降低。同时作为医务工作者，应该努力学习专业理论知识，提高相关手术技术水平，严格遵守介入操作规范，进一步降低因人为因素导致的不良事件的发生。相信通过多方面的努力，能使更多的冠心病患者得到有效、及时的治疗，从而进一步降低冠心病患者不良事件的发生率，提高冠心病患者的生活质量。

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R543.3＋2

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1009－6019（2015）08－0262－02