多巴胺受体对高血压的影响

高亭 冉兵 胡东旭

（泸州医学院生理教研室 四川 泸州 646000）

多巴胺受体对高血压的影响

高亭 冉兵 胡东旭

（泸州医学院生理教研室 四川 泸州 646000）

高血压可分为原发性和继发性高血压，目前我国居民中高血压的发病率不断增高，高血压患者已达2亿人，已成为影响我国居民健康的主要问题。多巴胺（DA）是存在于哺乳动物中的一种儿茶酚胺类神经递质，是中枢神经系统中最重要的神经递质系统之一。所有多巴胺受体亚型均直接或间接地参与尿钠排泄和血压调节［1］。已有的研究表明，多巴胺递质系统在高血压的发生、发展中有重要作用。本文总结了多巴胺通过自身以及其他血压调节系统之间的作用，阐述其在血压调控及高血压形成中发挥的作用。

1.多巴胺受体及其分布

1.1 多巴胺受体

多巴胺递质是通过相应的膜受体发挥作用的。多巴胺受体为七个跨膜结构域（7－GM）组成的G蛋白偶联受体家族。目前可以分为两类5个亚型，分别为D1类（D1，D5）和D2类（D2，D3，D4）受体亚型，其中D1受体的作用尤为显著，自从发现以来就成为人们研究的重点。D1样受体与Gs蛋白偶联，可以使AC（腺苷酸环化酶）活性增强，环磷酸腺苷（cAMP）水平增高。D2类受体与Gi蛋白偶联，使AC活性减退，cAMP水平降低。多巴胺受体不但可以调节水钠排泄，扩张血管来调节血压，还可以直接影响全身交感活性，在高血压发病机制中有重要的作用［2］。

所有的多巴胺受体中，D2受体cDNA首先被分离，它包含有8个外显子，其中有7个是可以编码。D2受体可以分为2个异构体，1989年EiDne等人［3］发现了一种新的D2受体，已经发现的是短D2受体（D2S）。对第六个外显子进行剪切，即在第三个胞内环插入29个氨基酸即可产生D2L和D2S亚型［3］。D2受体基因的调控还不是完全清楚。Sokoloff［4］等人利用D2受体基因的部分序列克隆出了一种与之相似的受体－446个氨基酸组成的D3受体，由D3受体基因编码。与D2受体不同的是，它不与Gi偶联。D4受体基因由5个外显子组成，编码387个氨基酸组成的蛋白质，在第三胞内环有一个48碱基的重复序列，最多可重复7次。D4受体结构虽与D2受体相似，但它并不受AC的影响。1990年D1受体基因克隆成功，为446个氨基酸组成的蛋白质。根据D1受体的同源性，D5受体在人类基因实验室内克隆成功，D5受体与D1受体具有相同的特性，可以激活腺苷酸环化酶。D5受体和D5受体最大的区别在于，D5受体的亲和力要高于D1受体。

1.2 多巴胺受体的分布

多巴胺受体广泛分布于全身。D1受体存在于非对称性突触的突触后树突棘部，有利于与其他受体共同作用影响神经元的功能，主要分布在基底神经节传出通路上的中型有棘GABA能神经元［3］，在运动调控中起着重要的作用。电子显微镜观察可发现，D1类受体大部分存在于前额叶皮质，海马的突触前和突触后，以突触后最为常见。在中枢系统主要以尾壳核（cPu），横核，脑皮质（cx），黑质网状部以及下丘脑分布的D1受体最多［］；在外周的D1受体主要分布在血管平滑肌、肾脏、心脏和胃肠道。其中肾脏产生多巴胺主要的部位是近曲小管和远曲小管，主要作用是促进钠尿排泄，是调节肾脏排钠和血压的重要因素之一。D1受体对血管有一定作用，小剂量的多巴胺可以发挥舒血管作用。在D1样受体家族中，D1受体促进cAMP生成的能力明显高于D5受体。

D2受体主要在尾壳核，视束和伏隔核表达。特殊免疫组化染色表示，D2受体表达在纹状体棘状神经元，胞体比在棘突和棘头的分布还要密集。在外周的D2样受体主要分布在肾动脉，肠系膜动脉，肺内和肺外动脉分支的外膜。D2样受体也可以调节多巴胺的生成并能控制神经元里一些蛋白质的合成［6］。D3受体主要分布于Callija岛，隔核，下丘脑以及小脑的一些区域。D4受体在前额叶皮质，海马，丘脑和中脑可见表达，电子显微镜和免疫组化显示了D4受体存在于海马和大脑皮质的椎体和非椎体神经元。D5受体在海马，外侧乳头体核和下丘脑束旁核表达。

2.多巴胺受体与其介导的信号传导途径

多巴胺受体属于与G蛋白偶联的视紫质样家族的质膜受体。它介导的信号传导途径是广泛的。多巴胺受体与蛋白激酶A，腺苷酸环化酶（AC）的激活或抑制和钙通道的调控之间有着相当密切的关系。D1样受体对AC活性的影响起着至关重要的作用［7－8］。在多巴胺受体通路中，cAMPPKA通路是受体通路中的经典途径，PKA与cAMP是通路中的重要环节；D1和D2类受体对经典途径的表达有相反的作用，与G蛋白偶联发挥作用，其中D1类受体正性调控cAMP的水平［9］。D1家族受体与Gs蛋白偶联，激活腺苷酸环化酶（AC），使cAMP的生成量增多，进而激活蛋白激酶A（PKA）［］，引发多种生理功能的变化。D1类受体的作用也被分为cAMP依懒性和非cAMP依懒性［11］。刺激D1受体可提高cAMP的生成量，通过激活PKA，促使NHE磷酸化，达到抑制NHE的活性。

大量资料显示，磷脂酶C（PLC）和蛋白激酶C（PKC）抑制剂可以阻断D1类受体的作用，是因为他们参与了多巴胺受体对Na＋－K＋－ATP酶的抑制［12］，当刺激肾近端小管的D1受体时可激活PKC的活性，影响了Na＋－K＋ATP酶的磷酸化，从而影响了Na＋－K＋－ATP酶的活性［12］；D1受体还可通过Gq蛋白偶联激活脂酶C（PLC）产生的三磷酸肌醇（IP3）参与脑内钙介导的信号传导和磷酸肌醇的周转。对于D2类受体来讲，发挥的作用与D1样受体完全相反，与Gi蛋白偶联，发挥负性作用，抑制腺苷酸环化酶（AC）活性，减少了cAMP的生成。研究表明，除了经典的通路外，多巴胺受体还有其他的信号转导通路，分别为丝裂原活化的蛋白激酶MAPK（mitogen activateDprotein kinase）以及激活磷脂酶G（PLG）∕肌醇三磷脂（IP3）通路。

3.多巴胺受体与高血压

3.1 多巴胺受体与高血压的发生

近年来，越来越多的数据表明多巴胺受体与高血压的发生有着不可忽视的联系。现代医学研究表明，肾脏近曲小管钠水重吸收的增加，水钠排泄的异常是高血压发病的一个主要环节［13－14］。为水和钠的重吸收提供原动力是通过近端小管上皮细胞基底膜的Na＋－K。＋－ATP酶的作用来维持胞浆和小管液之间一定的Na＋浓度差［15］。

D1受体表达于肾小球旁体、近端小管、远端小管、皮质皮质集合管、胃肠道及肠系膜动脉。刺激肾脏D1受体可增加尿钠排泄作用已得到认可。肾单位近端小管D1类受体，与Gs偶联，经过PLC，PKA或PLA2细胞内的信号转导，抑制Na＋－K＋－ATP酶的活性，Na－H交换及Na－Pi共转运，促进尿钠排泄。在适度钠平衡调节下，由D1样受体调节超过50%的钠尿排泄。

D2受体是已克隆的三种D2类受体中最主要的自身受体。已有的资料表明，刺激多巴胺D2类受体可以引起血管舒张和促进尿钠排泄。多巴胺D2受体敲除鼠产生肾素依懒性高血压。在D2－∕－ 和D2＋∕﹢鼠研究中表明，D2－∕－鼠的基础尿量和钠尿排泄量要比D2＋∕﹢高，生理盐水负荷后也比D2－∕﹢高，D2－∕－的Na＋－K＋ATP酶的活性低，而肾脏功能异常并不能导致D2－∕－的高血压。在D2－∕－鼠中，阻断内皮素受体B1（ETB1）和内皮素受体B2（ETB2）可降低血压，如果选择性的降低ETB1可升高血压，提示ETB受体活性增高可引起血管的反应性增高可导致D2受体突变小鼠的高血压［16］。

随着D3受体抗体的出现，研究发现D3受体在肾近曲小管，远曲小管，皮质集合管，肾小球和肾脏血管中都有表达。利用免疫组化还发现大部分的D3受体还表达在肾近曲小管、远曲小管的腔膜面和肾小球的足细胞上。研究表明，D3受体突变小鼠（D3－∕－）的血压明显高于野生型（D3＋∕﹢）的小鼠；在给予盐负荷后，小鼠的血压均无明显变化。

D4受体在肾脏中，表达最强部位在肾皮质和髓质集合管，其次是近曲小管和远曲小管。在肾动脉、肾血管外膜和中层边缘都发现有D4受体存在［17］。近年来，研究发现，多巴胺D4受体在肾脏水钠代谢以及高血压的发生、发展中也同样有重要作用。在D4受体基因敲除动物研究中证实了这个观点［18－19］。D4－／－小鼠相对于D4＋／＋小鼠而言，收缩压和舒张压都有属提高。进一步研究发现D4受体的缺失可能是通过增加血管紧张素Ⅱ1型受体表达而引起血压的增高。

D5受体在肾脏内表达丰富，尤其在肾近曲小管（RPT）、远曲小管、肾皮质和髓质部的集合管，髓质Henle环升支和小动脉等部位表达明显，在血管的分布与D1受体相似，主要分布在心脏，肠系膜动脉，冠状动脉等心血管组织中［20］。D5受体在肾髓袢升支粗段的表达多于D1受体，因而D5受体对多巴胺的亲和力最强，可以表明在细胞内的转运方式与其他亚型也有了明显的不同［21］。即使没有多巴胺激动，仍可发挥一定的功能，因为D5受体具有内源性的激活能力［22］。GilDea等［23］利用反义寡核苷酸在RPT细胞中阻断D1和D5受体。实验发现D5－／－小鼠血压增高，肾脏AT1受体水平增高，同时可发现增高的血压可被受体AT1拮抗剂逆转。当血管紧张素Ⅱ激动受体AT1后，在RPT细胞中可以降低D5受体蛋白的表达，AT1和D5受体在细胞膜中有共同区域。Asico等［24］将野生型小鼠肾脏移植到D5－／－小鼠后，发现AT1受体表达在血压降低的同时也降低。证实了D5受体与RAS系统在肾脏中有相互作用，该作用在尿钠排泄和血压调控中发挥了重要作用。

3.2 多巴胺受体与高血压治疗

3.2.1 多巴胺受体激动剂在高血压治疗的应用

有研究表明，小剂量的多巴胺可以降低舒张压，中剂量可增加心肌收缩，是心率升高，大剂量可收缩血管。Fenodopam是D1样受体激动剂，可扩张肾血管和利尿，使白细胞内cAMP增加，蛋白激酶A活性增加。Fenoldopam不能透过血脑屏障，半衰期短，降压可控性强，为比较理想的降血压静脉药，而且它可立即降血压，且效果持久［25］。D2样受体激动剂有Bromocriptine和quinpirole，刺激D2样受体可增加尿钠排泄，扩张阻力血管，抑制交感神经末梢释放去甲肾上腺素。D2样受体激动剂可通过血脑屏障，引起恶心呕吐，体位性低血压等，限制了D2样受体激动剂在原发性高血压中治疗的作用［25］。除了增加肾脏多巴胺的合成外，降低多巴胺代谢也是提高肾脏多巴胺水平的一种方法。

3.2.2 针对D1受体∕G蛋白失偶联治疗高血压

G蛋白与D1受体偶联发挥利尿，利钠作用。在原发性高血压状态下，G蛋白和D1受体偶联能力下降，是因为偶联能力的改变导致对3型钠－氢交换通道（NHE3）等钠泵的抑制作用下降，引起了水钠储留，血压升高［26］。采用增加体内G蛋白及其衍生物水平的方法，对增加D1受体的作用有帮助。NHE3是肾脏中主要的钠转运体，在体内分布于结肠，近曲小管，亨氏袢升支等。有研究表示，目前常用的选择性NHE3抑制剂（I.E.S3226）可促进钠尿排泄。在近曲小管基底膜分布着另一重要的钠转运体：Na＋－K＋－ATP酶，它与NHE3有协同作用，促进钠的重吸收。应用Na＋－K＋－ATP酶抑制剂可为抗高血压药物治疗提供了新的方法。

4.结语

综上所述，多巴胺作为中枢神经系统重要的儿茶酚胺类神经递质，通过其特异性受体发挥了多种生理功能［27］。已成功分离出D1－D5五种多巴胺受体，他们都属于七个跨膜区域组成的G蛋白偶联受体家族。越来越多的研究表明多巴胺受体在高血压的发生，发展中发挥的重要作用。多巴胺受体在调控肾脏水钠排泄过程中也发挥了重要的作用。随着研究的深入及对多巴胺受体的生物学功能的了解，和多巴胺及其受体在高血压发生中的病理生理机制的进一步认识，对丰富高血压的发病学说具有重要意义，对治疗和改善高血压患者的预后有重要作用。

［1］ Jose PA；Eisner GM；Felder RA Regulation of blood pressure by dopamine receptor 2003（02）

［2］ 杨剑，曾春雨，多巴胺与高血压［J］中华高血压杂志2008；16（5）；475－477

［3］ Jackson DM，Westlind－Danielsson A.Dopamine receptors：molecular biology，biochemistry and behavioural aspects［J］.Pharmacol T－her，1994，64（2）；291－370

［4］ Sokoloff P，Martres MP，Giros B，et al.The third dopamine receptor（D3）as a novel target for antipsy chotics.Biochern Pharmacol［J］1992，Feb18，43（4）；659－666

［5］ W ooten GF，Anatont andfunction of dopam ine reep tors understanding the pathophysiology of fluctuations in Parkinson＇s disease［J］.Parkin sonism RelatDisord.2001；8（2）；79－83

［6］ Missale C，Nash S，Robinson S，et al.Dopamine Receptors；From Structure to Function［J］，Physiol Rev，1998，78；189－225

［7］ Missale C，Nash S，Robinson S，et al.Dopamine Receptors；From Structure to Function［J］，Physiol Rev，1998，78；189－225

［8］ Neve KA，SeamansJK，Trantham Davidson H.Dopamine receptor signaling［J］，J Recept Signal Transduct Res，2004，24；165

［9］ 李凡，舒斯云，包新民。多巴胺受体的结构和功能［J］.中国神经科学杂志，2003，19（6）；405

［10］ 邓海临，李大鹏。高级植物及藻类植物中cAMP研究进展［J］，海洋科学，2011，8（8）；95.

［11］ AlbrechtFE，Xu J，Moe OW，etal Regulation of NHE by G protein subunits in renal brush bordermembranes［J］.AM J Physiol，2000，278：R1064－1073

［12］ Efendiev，R，Bertorello，AM，Pedemonte，CH.PKC－βand PKC－ζ mediate opposing effects on proximal tubule Na＋，K＋－ATPase activity［J］.FEBS Lett.1999.456；45－48

［13］ Hall JB，B rands MW，Henegar JR，AngiotensinⅡand bng－term arterial pressure regulation，the overriding dominance of the kidney［J］，J Am Soc Nephrol，1999，12（suppl）；S258－S265

［14］ 葛蘅，任延平，吕卓人，硅巴安－高血压鼠肾脏钠转运［J］中国医学科学院学报2005；（4）；461－465

［15］ Zeng C，Asico LD，Yu C，et al.Renal D3dopamine receptor Stimulation induces natriuresis by endothelin B receptor interactions［J］.Kidney Int，2008，74：750－759.

［16］ 杨剑，曾春雨.多巴胺与高血压［J］.中华高血压杂志.2008；5，16（5）；475－477

［17］ Shin Y，Kumar U，Patel Y，et al.Differential expression of D2－like dopamine receptors in the kidney of the spontaneously hypertensive rat［J］.J Hypertens，2003，21：199－207.

［18］ Ricci A，Marchal－Victorion S，Bronzetti E，et al.Dopamine D4 receptor expression in rat kidney：evidence for pre－and postjunctional localization［J］.J Histoehem Cytochem，2002，50：1091－1096.

［19］ Bek MJ，Wang X，Asico LD，et al.Angiotensin－Ⅱtype 1receptor mediated hypertension in D4dopamine receptor－deficient mice［J］.Hypertension，2006，47：288－295.

［20］ Cavallotti C，Mancome M，Bruzzone P，et al.Dopamine neceptor subtypes in the native human heart［J］.Heart Vessels，2010；25（5）；432－437

［21］ Thompson D，Whistler JL，Trafficking properties of the D5dopamine receptor［J］，Traffic，2011；12（5）；644－656

［22］ Plouffe B，D Aoust JP，Laquerre V，rt al.Probing the constitutive activity among dopamine D1and D5receptors and their mutants［J］.Methods Enzymol，2010；484；295－328

［23］ Gildea JJ，Wang X，Jose PA，et al.Differential D1and D5receptor regulation and degradation of the angiotensin type 1receptor［J］.Hypertension，2008；51（2）；260－6

［24］ Asico L，Zhang X，Jiang J，et al.Lack of renal dopamine D5receptors promotes hypertension［J］.J Am Soc Nephrol，2011；22（1）；82

［25］ Hussain T，Lokhandwala MF.Renal dopamine receptor function in hypertension［J］.Hypertension，1998，（02）：187－197.

［26］ Xnn J，Li XX，Albrecht FE，et al.Dopaimine（1）receptor，G（alpha），and Na－H exchanger interactions in the kidney in hypertension［J］.Hypertension.2000.36（3）；395－399.

［27］ Williams GV，Castner SA.Under the curver：critical issues for elucidating D1receptor function in working memory.Neuroscience［J］.2006，139：263－276

R544.1

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