生物药物载体在肿瘤治疗中的研究进展

王如菊，许佩佩，欧阳建

(1.东南大学 医学院，江苏 南京 210009； 2.南京大学医学院附属鼓楼医院 血液科，江苏 南京 210009)

·综 述·

生物药物载体在肿瘤治疗中的研究进展

王如菊1，许佩佩2，欧阳建2

(1.东南大学 医学院，江苏 南京 210009； 2.南京大学医学院附属鼓楼医院 血液科，江苏 南京 210009)

恶性肿瘤是威胁人类健康和生命的严重疾病，目前其主要治疗方式仍是化疗，但是化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时对正常组织也产生较强的毒副作用。因此能将抗肿瘤药物靶向性运输至肿瘤细胞内部或周围的药物载体已成为国内外研究热点，其中生物载体凭借其诸多优点引起了人们极大的兴趣。本文中作者就其中的血小板、红细胞及白蛋白作为新型药物载体在肿瘤化学治疗方面的研究进展进行了综述，旨在说明生物载药系统的优势和发展前景，并为今后的进一步研究提供参考。

生物药物载体； 血小板； 红细胞； 白蛋白； 肿瘤化学治疗

肿瘤是一种严重威胁人类健康和生命的疾病，且发病率有逐年上升的趋势。目前治疗方法主要包括化疗、放疗和手术治疗等，其中化疗仍是最主要的治疗方法[1]。然而化疗药物的选择性差，除了对肿瘤细胞具有毒性作用外，对正常组织细胞也存在杀伤作用，导致恶心呕吐等消化道症状，骨髓抑制、免疫功能低下等副作用及不良反应的出现[2]。因此，研究和开发能将抗肿瘤药物直接传递到肿瘤细胞内部或周围的载药系统具有十分重要的意义。

目前对药物载体已有了一定的研究，包括脂质体载体、磁性纳米药物载体以及微粒(微囊)载体系统等，但是这些载药系统存在许多不足，比如脂质体载体有着稳定性差[3]、成本高、载药率不高、疏水性药物释放缓慢等缺点；纳米材料的毒性以及不能分解的特点也限制了它们作为药物载体的应用[4]。生物载药体系具有无毒、无免疫原性，载药量高，生物相容性、靶向性好，可缓控释药等优点，显示了其作为药物载体的巨大潜力。以下归纳总结了几种比较有使用价值的生物载药体系。

1 血小板作为药物载体

1.1 血小板特性

血小板是一种具有生物活性的细胞碎片，由骨髓成熟的巨核细胞胞质裂解脱落而来[5-7]，人体每天大约能产生1×108个巨核细胞[8-10]，而每个巨核细胞能产生200～7700个血小板[11]，可见每个人每天产生的血小板数量十分可观，并且当需要量提高时其产量也可相应提高。血小板体积小，平均直径2～3μm，无细胞核，寿命7～10d[12-13]，衰老的血小板大多在脾脏、肝脏中的网状内皮系统被清除[14-15]。血小板这些特性为其作为良好的药物载体提供了基本的理论基础。

血小板参与了止血凝血、血栓形成、炎症反应等多种生理病理过程，并且近来的研究发现血小板与肿瘤的发生发展和转移关系密切。肿瘤细胞可以诱导血小板活化，活化的血小板聚集在肿瘤细胞周围形成血小板-肿瘤细胞复合物，这种现象称为肿瘤细胞诱导的血小板聚集(TCIPA)。血小板通过TCIPA、逃避免疫、增加肿瘤血管的新生和加快肿瘤细胞的黏附和生长促进了肿瘤发展和转移[16-17]。

血小板可以摄取水溶性药物以及小颗粒，但它的摄取不同于巨噬细胞系统的吞噬作用，因为被巨噬细胞内吞的物质最终会被杀死和清除，而被血小板内吞后的物质仍具有活性[18]，正是这样的特性保证了血小板载药后仍能使药物保持原有性质，甚至可以增加其细胞毒作用。另外，包载药物的血小板只有在二磷酸腺苷(ADP)的作用下才会将药物释放，我们已经知道血小板可以通过TCIPA作用与肿瘤细胞结合成复合物，利用其不会自发释药的特性能靶向性将药物释放于肿瘤组织。因此,利用血小板作为载药体系可起到更大杀伤作用，同时减少了对正常组织细胞的损害。

1.2 血小板载药系统的生物学特性及应用研究

1.2.1高度的生物相容性 血小板是机体自身的组成部分，向患者体内输注作为载体的血小板，一般情况下不会引起免疫排斥反应，即具有高度的生物相容性。

1.2.2含量丰富、载药率高 人体内的血小板含量非常丰富，为(100～300)×109L-1。有研究表明，同样单位体积下血小板装载药物时将包含5～7万的药物分子[18-20]，尽管1×10-15L-1单位体积的纳米载体最多可包含500个药物分子的情况在理论中成立，但在实践中纳米载体能装载的药物分子数量远远小于理论值[21]。

1.2.3靶向性良好、无突释效应 如前所述，血小板可以与肿瘤细胞相黏附，且只有在ADP的作用下才会将药物释放，即血小板药物载体具有靶向性良好、无突释效应的特点，在循环及代谢过程中减少了对正常组织的杀伤作用，减轻了毒副作用。

1.2.4缓控释药、延长半衰期 包载血小板的清除与生理血小板的清除方式相似，血小板的寿命为7～10d，因而可有效延长药物的半衰期，起到缓释作用，同时由于衰老的血小板可被清除，抗肿瘤药物即也被清除，不会在体内蓄积。

1.2.5增加药物作用 同样的细胞毒药物由血小板携载后，可明显增强其对肿瘤细胞的杀伤作用。如柔红霉素单独及由血小板携载后于相同条件下作用于肿瘤细胞，肿瘤细胞在后者的条件下凋亡明显增多[20]，说明了血小板与细胞毒药物具有协同作用，可以增加其杀伤作用，因此在达到相同的治疗效果时可以使用较少剂量的药物，进一步减轻了毒副作用。

1.2.6应用研究 Sarkar等[20]将血小板作为药物载体携载柔红霉素，证明具有较高的载药率和释药率，并通过体内和体外分别作用于肿瘤腹腔转移小鼠、肺癌细胞A549后，表明与裸药相比在达到相同杀伤作用时药物浓度明显较低。Davies等[22]将金纳米颗粒及水溶性的可发光的铕、低pH插入肽结合形成的复合体装载进血小板内，以此作为图像探针来显示血小板在凝血止血过程中的分子机制。通过放射性核素111In和(或)51Cr标记血小板，用来诊断血小板明显减少的疾病已有数十年，比如对自身免疫性血小板减少症等的诊断[23-25]。在许多出血性疾病及各种原因引起的大量失血导致血小板明显低于正常值的情况下，输血是有效的支持治疗之一，因此评估使用不同方法制备的浓缩血小板的生存期具有十分重要的意义，用放射性核素标记血小板即可以达到这样的目的[26]，但是放射性核素标记血小板在人体内的研究却不能被接受，因而Fürll等[27]研究将氧化铁颗粒作为血小板非放射性标记的新选择，通过实验证明其可作为一种对心血管疾病、出血性或血栓性疾病等均可行的诊断方法。基因治疗是目前医学领域发展起来的一项新技术，可作为血友病A理想的治疗方法，即将正常的凝血因子Ⅷ(FⅧ)基因导入靶细胞内，有人[28]提出并证明可将血小板作为载体，将基因转导至血小板前体来治疗血友病A。另外我们实验小组将柔红霉素包载于血小板，发现有较高的载药率及包载率，并且对淋巴瘤细胞的杀伤作用较单用血小板和单用柔红霉素均明显增加，说明血小板与柔红霉素具有协同作用，能增加其细胞毒作用。同时我们测试在不同pH值液体中药物的释放率，发现在相当于正常组织的中性液体中药物释放很少，而在肿瘤组织的酸性环境中释放率明显提高，通过体外实验证明了药物的靶向释放性。因此，血小板可以作为一种极具前途的药物载体。

2 红细胞作为药物载体

2.1 红细胞的特性和制备方法

红细胞是血液中数量最多的一种血细胞，主要功能是将氧气从肺脏携带至全身各组织。作为生物载体，具有与血小板载体相似的优点，比如红细胞体积约为90μm3，膜面积约为160μm2，为包载药物提供了大量的空间[29]，并且体内循环时间长、生物安全性好。红细胞载药体系的制备方法主要有：(1) 细胞内包埋，有研究表明，在处于约1/2血浆渗透压的轻度低渗环境中外界水分可进入红细胞内使之膨胀成椭圆形，其膨胀率达到154%～174%，并且在达到溶血临界点时红细胞膜上一些空隙(直径20～50nm)将短暂开放，外界包括酶、多肽、蛋白质、药物等多种物质通过孔道进入红细胞腔内，由于其膨胀变形是可逆的，当红细胞周围环境恢复等渗时其又恢复原形，膜上的孔道亦收缩，将药物特定地包载于红细胞中[30]。(2) 表面吸附及修饰：目前常用的结合方式有化学键结合、载体红细胞表面修饰的受体与作为配体的药物结合、通过在药物上连接抗体结构与存在于载体红细胞表面的固有抗原结合。(3) 载微球红细胞：为近年发展起来的具有诸多优点的新型载药体系。

2.2 红细胞载药系统的应用研究

目前已有超过50种物质能被载体红细胞包载，其中载L-门冬酰胺酶红细胞已经应用于临床，作为急性淋巴细胞白血病(ALL)的治疗方法[31]，另外比如细胞抑制剂、激素、抗生素、酶类、维生素和疫苗等也被包载于红细胞[32-34]。

有研究人员总结了大量多中心随机对照试验发现，在成人及儿童的ALL治疗中L-门冬酰胺酶经红细胞装载后(GRASPA)较单用L-门冬酰胺酶效果更好，具有降低过敏反应的发生率，并且减轻其严重程度等的优势[35]。吴江等[36]的研究表明红细胞可高效携载长春新碱(VCR)，且不影响其结构、活性，可有效抑制肿瘤细胞的生长，诱导其凋亡。王宣的实验证明经载体红细胞包载的甲氨蝶呤+长春新碱(MTX+VCR)，因循环时间延长，作用时间也明显延长，增加了药效[37]。袁盛华等[38]同样将MTX包载于红细胞内，实验表明在产生与裸药相似的抑瘤作用的同时荷瘤小鼠的8d存活率明显提高。彭丽华[39]得出相似的结论，红细胞包载MTX可对肝癌模型大鼠的肝肾功能起到保护作用。Lotero等[40]将依托泊苷包载于红细胞，体内试验证明经红细胞包载后的依托泊苷对巨噬细胞的毒性明显增强。研究表明，线粒体神经胃肠型脑肌病(mitochondrial neurogastrointestinal encephalopathy disease)是由于基因突变导致脱氧胸腺嘧啶核苷磷酸化酶(TP)活性降低而引起脱氧胸腺嘧啶核苷(dThd)和脱氧尿嘧啶核苷(dUrd)在体内堆积从而出现一系列临床表现的疾病，Moran等[41]的实验研究证明将红细胞携载TP可明显降低患者体内dThd及dUrd，起到治疗效果。有人证明了红细胞可作为普伐他汀的一种良好载药系统[42]。有研究者的实验结果证明红细胞载α干扰素和病毒唑可增加它们在肝细胞内的浓度，提高对丙肝疗效的同时减轻药物副作用[43]。

因此，以患者自身的红细胞作为药物载体被认为是一个极具前途的研究方向。

3 白蛋白作为药物载体

3.1 白蛋白的特性

白蛋白在体内分解为氨基酸后将养分提供给周围组织，同时也是肿瘤生长过程中能量和营养的主要供给，因而体液白蛋白在肿瘤组织中具有明显的聚集作用[44]。基于这样的特性，白蛋白可以作为良好的载药系统。

3.2 白蛋白载药体系的构建及应用研究

白蛋白的载药方式主要有两种:一是通过药物和白蛋白形成分子链接，制成白蛋白化药物，即化学偶联的白蛋白载药，二是依赖药物与白蛋白的相互作用将其包埋于白蛋白纳米颗粒中，即物理结合的白蛋白载药。化学偶联白蛋白可改善药物的药代动力学，而后者可提高药物的稳定性及溶解性等，优化药物的体外特性[45]。

以白蛋白为载体的MTX共价化合物(MTX-HAS)是临床上最早诞生的白蛋白化学偶联物[46]，AIO(German Association for Medical Oncology)研究数据表明，MTX-HSA比MTX更有活性(P<0.01)，且由于白蛋白的引入明显延长了药物的半衰期，增加了在肿瘤组织中的保留时间，增强了抗肿瘤作用[47]。郭莉媛的研究团队建立了白藜芦醇白蛋白纳米粒，通过这种方法明显提高了白藜芦醇的水溶性，且通过体外实验证明了在抑制卵巢癌细胞SKOV3的活性并诱导其凋亡方面，中高浓度组的白藜芦醇白蛋白纳米粒较单药效果明显增加[48]。白蛋白载体系统临床应用成果的典型范例是Abraxane，即American Pharmaceutical Partners公司开发的以人血清白蛋白为载体的紫杉醇产品，研究显示其可以蓄积于快速生长的肿瘤中[49]，并且由la Plant等将其与吉西他滨联合使用，在治疗转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验中表明，紫杉醇-白蛋白纳米粒与吉西他滨联合使用具有良好的药效，Teneriello的团队又将其用于治疗复发性卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌，通过Ⅱ期临床试验不仅证明了治疗的有效性，同时也证实了不良反应可控，患者具有良好的耐受性[50]。将白蛋白表面改性，即与特定的基团偶联，可以制得更具靶向性的载药体系，增加抗肿瘤作用。比如叶酸等一些受体在肿瘤细胞表面高表达，且活性也显著增加，刘海等通过白蛋白纳米粒与叶酸偶联，使白蛋白纳米粒载体靶向于小鼠体内的肝癌细胞，增强了药物的治疗效果[51]。阚和平等将载多柔比星的人血清白蛋白纳米球与人抗癌单克隆抗体Hab18偶联，研究表明其体外杀伤肝癌细胞株的IC50值较裸药明显降低，且肿瘤抑制率明显增加[52]。最近有研究将阳离子化牛血清白蛋白(CBSA)作为一种siRNA传递系统来治疗转移型肺癌，取得了一定疗效[53]。另外杨木华等将三氧化二砷制备成白蛋白纳米球后与抗急性早幼粒细胞白血病单抗(CD33)连接，发现通过这种方法可以显著降低三氧化二砷的毒副作用[54]。多肽类药物在体内稳定性差，容易变性失活，很快从血液循环系统中清除，经白蛋白包载后可有效保护药物，提高疗效[55]。正是这些研究成果极大地增加了人们对于白蛋白作为载药系统的兴趣，相信不久的将来我们会看到更多临床应用。

4 其 他

除了上述3种生物载药系统外，还有许多生物载药系统正在研究应用中，Lovell等将通过亲脂性胆固醇修饰的siRNA(CholsiRNA)包载入低密度脂蛋白(LDL)，形成LDL-Chol-siRNA纳米粒，由于CholsiRNA可被高效导入肿瘤细胞，肿瘤细胞的生长被明显抑制[56]。Ghosh团队制备了重组高密度脂蛋白(rHDL)-姜黄素复合物，研究表明其可增加姜黄素对人肝癌HepG2细胞的杀伤作用[57]。以rHDL作为反式维甲酸的药物载体，具有更强的诱导肿瘤细胞凋亡的作用[58]。刘聪燕等制备了藤黄酸重组高密度脂蛋白纳米粒，研究发现肝肿瘤细胞摄取藤黄酸的能力比正常肝细胞明显增强[59]。胆酸也可以作为一种有效的载药体系[60]，最近的研究报道肝素具有抗肿瘤活性[61]，但因很难在肠道内被吸收，限制了其口服制剂的应用。Lee等制备了一系列脱氧胆酸偶联低分子肝素缀合物(LHD)，其口服利用度明显提高，并且经过动物实验证明LHD具有抑制黑色素瘤B16F10细胞及人肺癌A549细胞转移的作用[62]。

利用载药系统将抗肿瘤药物定向输送、逐步释放将成为增加抗肿瘤作用并降低毒副作用的一个行之有效的重要方法，生物载药体系具有许多其他载体无法比拟的优势，但是目前相关研究仍在起步阶段，相信随着研究的深入，这种新型载体系统将被挖掘出更大潜力，更广泛应用于实验及临床研究，更好地为我们服务。

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2015-01-16

2015-03-20

国家自然科学基金青年基金资助项目(81400162)；江苏省自然科学基金资助项目(BK20140100)；中央高校苗圃项目(206220140702)

王如菊(1990-)，女，江苏苏州人，在读硕士研究生。E-mail:490211569@qq.com

欧阳建 E-mail:ouyangj211@163.com

王如菊,许佩佩,欧阳建.生物药物载体在肿瘤治疗中的研究进展[J].东南大学学报:医学版,2015,34(4):623-628.

R730.5； R730.53

A

1671-6264(2015)04-0623-06

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.04．028