喹硫平联合丙戊酸钠对首发性精神分裂症伴有冲动与攻击行为患者兴奋躁动的影响

严峻，高作惠，龚传鹏，胡晓华，刘连忠，王宗琴，黄卓玮

(华中科技大学同济医学院 附属精神卫生中心，湖北 武汉 430022)

·论 著·

喹硫平联合丙戊酸钠对首发性精神分裂症伴有冲动与攻击行为患者兴奋躁动的影响

严峻，高作惠，龚传鹏，胡晓华，刘连忠，王宗琴，黄卓玮

(华中科技大学同济医学院 附属精神卫生中心，湖北 武汉 430022)

目的：探讨喹硫平联合丙戊酸钠对缓解伴有冲动及攻击行为的首发精神分裂症患者兴奋躁动的疗效及可能存在的药物不良反应。方法：采用随机分组法，将我院84例伴有攻击行为的首发精神分裂症患者分为合并用药组(喹硫平加丙戊酸钠)及单独用药组(喹硫平)，比较两组患者在治疗6周内其外显行为量表、阳性症状和阴性症状量表、阳性症状量表、阴性症状量表、副反应量表及不良反应发生率上的差异。结果:84例病例中脱落3例，实际参与研究81例；其中由外显行为量表结果可知，两组患者治疗2周后症状均有所好转(t合并用药组=6.241，t单独用药组=4.352，P<0.01)，但在治疗4周两组间疗效出现一定差异，且合并用药组优于单独用药组(t4周=9.324，t6周=13.24，P<0.01)；而阳性症状和阴性症状量表结果同样显示，随着治疗时间的加长，合并用药组的治疗效果要优于单独用药组(F=9.543，P<0.05)；另外，两组不同治疗时间点上阳性症状量表同样存在差异(t4周=9.295，t6周=10.342，P<0.01)；此外，由副反应量表(TESS)及不良反应情况可知，两组患者不良反应发生率差异无统计学意义，且TESS评分仅在用药2周后出现过差异(t=4.147，P<0.05)。结论：对伴有攻击行为的首发精神分裂症患者给予喹硫平联合丙戊酸钠相较于单独使用喹硫平，前者疗效显著，且两者的不良反应发生情况相当。

喹硫平； 丙戊酸钠； 首发； 精神分裂症； 攻击行为

众所周知，精神分裂症由于疾病的特殊性及复杂性，目前对其发病机制尚无法给予完整解释。因此，精神科专业医生多根据患者在诊疗中出现的临床症状给予对应的抗精神科药物治疗。而目前研究显示，部分患者在发病急性期可出现兴奋躁动及攻击行为，这种行为往往与其存在的幻听、紧张、妄想等精神病性症状有关[1-2]。而这些行为的存在，不仅不利于医护人员正常的医疗护理，往往还会导致患者自身伤害[3]，因此药物的起效速度及效果是目前人们较为关心的问题。而以往推荐的治疗措施多是采用喹硫平、奥氮平、利培酮等一线抗精神病药物进行单一治疗[4]。但研究证实，仅仅使用一种药物并不能快速缓解患者攻击性行为[5]，因此，有研究建议采用一线药物联合丙戊酸钠的方法进行治疗。然而，目前对于奥氮平、利培酮联合丙戊酸钠报道较多，但对于喹硫平报道较少。因此，本研究通过随机区组法，探讨在联合用药及单独用药情况下患者兴奋及冲动行为的缓解情况，并对丙戊酸钠在首发精神分裂症患者治疗中的辅助作用以及联合用药的安全性进行分析，以期望为临床合理用药提供参考依据，现将结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

以2013年2月至2014年1月经我院确诊收治的冲动伴有攻击行为的首发精神分裂症患者共计84例为研究对象，并将其随机分入合并用药(喹硫平加丙戊酸钠)组或单独用药(喹硫平)组；即按患者就诊顺序由1～84编号，从随机数字表任意位置开始，选取84个数字并与患者编号对应，在依据随机数除2求得余数，其中整除患者归入合并用药组、余1则归入单独用药组，若出现分布不均时将待处理编号按以上顺序再次分组直至两组患者人数相同。其中合并用药组42例，男22例，女20例，平均年龄(33.2±12.3)岁，平均病程(1.1±0.3)年；单独用药组42例，男21例，女21例，平均年龄(33.9±11.8)岁，平均病程(1.2±0.6)年。经统计分析，两组患者在性别、年龄、病程等方面差异均未有统计学意义，可纳入统计分析。以上患者入选标准如下：(1) 符合美国精神障碍诊断统计手册第4版(DSM-Ⅳ)诊断标准，且伴有攻击、冲动等行为特征显著；(2) 外显攻击行为量表(modified overt aggression scales，MOAS)得分≥4；(3) 60≤阳性和阴性症状量表得分(positive and negative syndrome scale，PANSS)≤120；(4) 年龄18～60岁；(5) 患者初中及以上学历且自愿参与研究。排除标准：(1) 存在严重脑器质性疾病、全身性疾病及其他可能影响实验结果的疾病；(2) 既往有药物滥用史；(3) 处于哺乳期、妊娠或计划妊娠的妇女。

1.2 治疗方法

考虑患者曾用药物可能对实验结果造成影响，故服用抗精神类药物患者均逐步停药4～5 d，再由专业医师针对患者病情情况选择适当药物剂量，其大致用药剂量如下：合并用药组：喹硫平初始剂量150～200 mg·d-1，最大用药剂量750～800 mg·d-1，丙戊酸钠缓释片初始剂量250～500 mg·d-1，最大剂量1 000～1 500 mg·d-1；单独用药组：喹硫平初始剂量200～250 mg·d-1，最大剂量750～800 mg·d-1。当治疗效果满意或患者出现无法耐受情况时，则维持原剂量或进行减量处理。若患者出现睡眠障碍时可适当给予小剂量苯二氮卓类药物，但不联用其他抗精神类药物。所有患者均进行6周治疗，并分别在治疗2、4、6周由相应评定者对药物治疗效果及安全性进行评估。

1.3 评估标准

分别对患者在治疗前及治疗2、4、6周进行MOAS、PANSS、阳性症状量表(scale for assessment of positive symptoms,SAPS)、阴性症状量表(scale for assessment of negative symptoms, SANS)、副反应量表(TESS)评分，并对两组出现的不良反应情况进行记录。其中，所得评分分值越低，则提示治疗效果越好。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 两组患者MOAS评分情况比较

数据显示，两组患者自治疗2周后其MOAS评分均较治疗前有一定程度下降，且差异有统计学意义(t合并用药组=6.241，t单独用药组=4.352，P<0.01)；此外，从治疗4周起两组在MOAS评分上差异同样有统计学意义(t4周=9.324，t6周=13.24，P<0.01)，详见图1。

2.2 两组PANSS评分情况分析

由治疗不同时间段PANSS总分可知，两组间差异有统计学意义(F=9.668，P<0.05)，且治疗效果与治疗时间存在交互作用(F=9.543，P<0.05)，治疗2周时两组间差异有统计学意义。详见表1。

2.3 两组SAPS及SANS评分比较

结果显示：两组患者SAPS得分从治疗2周起就存在组内差异(t合并用药=5.241，t单组用药=4.234，均P<0.05)，而在治疗4周时，两组间比较差异有统计学意义(t4周=9.295，t6周=10.342，P<0.01)；而SANS得分在治疗2、4及6周时，两组间差异均无统计学意义(t2周=0.883，t4周=0.772，t6周=0.673，均P>0.05)。详见图2、3。

a 组间比较，P<0.01

图1 两组患者MOAS评分比较

Fig 1 MOAS scores between the two groups of patients

2.4 安全性分析

治疗期间，合并用药组共发生24例不良反应，单独用药组为23例，但两组间差异无统计学意义(χ2=0.781，P>0.05)，且两组不良反应均较轻微，在给予相应治疗后明显好转。而经由TESS评分结果显示，仅在治疗2周末单一用药组得分略低于合并用药组，差异有统计学意义(t=4.147，P<0.05)，而治疗其他时间点差异均无统计学意义，详见表2、图4。

平行四边形内容是义务教育阶段“图形与几何”学习领域的重要组成部分，涵盖直观几何、度量几何（如平行四边形面积）、演绎几何、变换几何和坐标几何（分布在教材习题中）等多个领域，是培育学生空间观念、运算能力、推理能力、几何直观与符号意识等数学素养的良好素材．它的教材内容分布在义务教育的3个学段，较好地体现了“螺旋式”编排理念．因而研究者拟以平行四边形内容为例，采用量化分析与质性描述相结合的方式，力求较为精准地刻画现行中小学数学教材内容的螺旋式编写特点，分析其螺旋式编写的经验、不足及改进方式，期望能为数学教材建设、改进教学，进而增强学生数学学习效果的累积效应提供参考．

表1 两组PANSS总分情况

Tab 1 PANSS total scores in two groups

组间比较，aP<0.05; bP<0.01

图2 两组患者SAPS评分

Fig 2 Two groups of patients’ SAPS scores

图3 两组患者SANS评分

Fig 3 Two groups of patients’ SANS scores

表2 两组不良反应发生情况

Tab 2 Analysis of the incidence of adverse events in each group

3 讨 论

研究证实[6]，喹硫平对于缓解精神分裂症患者攻击症状具有较好效果，其通过拮抗5-羟色胺2A受体、组胺H1受体、α1肾上腺素受体从而达到减轻兴奋症状、控制攻击行为的作用。而对于丙戊酸钠，目前认为该药物主要作用于γ-氨基丁酸的神经传递环节，其通过增加抑制性氨基丁酸含量从而起到稳定心境及抗癫痫的作用; 此外，丙戊酸钠还可抑制5-HT，而5-HT降低有助于减少攻击行为的产生[7]。但是联合用药并非是将具有协同作用的药物联合使用即可达到增强疗效的作用，虽然国内研究大多认为[8]，在疾病的急性发作期，采取抗精神病药物联合心境稳定剂有助于减少患者出现行为紊乱的几率，并改善患者治疗效果，且不会增加不良反应的发生，但该结论还需大量的临床数据支持。但是，也有学者不赞同以上观点。如许秀峰[9]认为，依据发达国家目前治疗原则，采用联合用药易引发药物不良反应，且由于药物间相互作用，联合用药并不一定能提高治疗效果。此外，有临床报道称喹硫平联合丙戊酸钠可引起恶性综合征[10]。因此，采取喹硫平联合丙戊酸钠是否真具有临床应用价值仍有待进一步分析。

a 组间比较，P<0.05

图4 两组TESS评分分析

Fig 4 TESS score analysis in two groups

本研究结果显示，喹硫平合并丙戊酸钠在缓解患者冲动与攻击行为中明显优于单独使用喹硫平，如前者MOAS、PANSS、SAPS评分均低于后者相应评分，表明合并用药对兴奋躁动等行为具有很好的改善作用，且前后两者间差异在治疗2周时即可显现出来，而这个结果与王永钦等[11]结论相符合，但两组在SANS评分中差异无统计学意义。此外，对于合并用药的安全性问题，虽然前后两组不良反应发生率分别为60%、56.1%，且前者有2例患者因无法耐受头疼所引发的不适而主动提出退出研究，由于个体差异对于疼痛具有不同耐受程度，且头疼为用药后较为常见的不良反应，经统计分析，两组间在安全性上差异无统计学意义(χ2=0.781，P>0.05)，该结论与TESS结果相符合。由此可知，联合用药在一定范围内并不会增加不良反应发生几率。

综上所述，喹硫平联合丙戊酸钠治疗伴有冲动与攻击行为的首发性精神分裂症效果显著，且药物不良反应发生率相较于单用喹硫平差异无统计学意义。但鉴于此次纳入研究病例较少，后续仍需进行大量、随机、双盲实验，以便更好地指导临床用药。

[1] HORI H，YOSHIMURA R，KATSUKI A，et al.The cognitive profile of aripiprazole differs from that of other atypical antipsychotics in schizophrenia patients[J].J Psychiatr Res，2012，46(6):757-761．

[2] 张新波，谢世平，范俭雄，等.奥兰扎平治疗精神分裂症58例临床观察[J].东南大学学报：医学版，2012，21(4):324-325．

[3] 夏雪涛，旷昌珍，喻体莲，等.齐拉西酮与氯丙嗪对首发精神分裂症患者认知功能影响的对照研究[J].现代医学，2011，39(1)：69-71．

[4] 梅其一.精神分裂症的药物联合治疗[J].中华精神科杂志，2014，47(3):175-177．

[6] 路亚洲，王刚，蔡焯基，等.喹硫平单药治疗精神分裂症急性发作的疗效和安全性研究[J].上海精神医学，2010，22(5)：291-294．

[7] 景艳玲，王东明，孙祥虹，等.丙戊酸钠对精神分裂症攻击行为的辅助治疗作用[J].临床精神医学杂志，2011，21(1):58-60．

[8] 蒋泽宇，林鄞，苗国栋，等.碳酸锂．丙戊酸钠及奎硫平对双相障碍患者认知功能的影响[J].临床精神医学杂志，2012，22(1)：24-26．

[9] 许秀峰.单一用药是精神分裂症药物治疗的主流[J].中华精神科杂志，2014，47(3)：177-178．

[10] 陈国平，徐丽华，赵国平，等.奎硫平与丙戊酸钠联用致恶性综合征一例[J].中华精神科杂志，2012，45(4):195-195．

[11] 王永钦，王学义，安翠霞，等.喹硫平及其联合丙戊酸钠治疗双相情感障碍躁狂发作认知功能损害的对照研究[J].神经疾病与精神卫生，2011，11(4)：365-368．

Effects of quetiapine combined with sodium valproate on agitation and impulsive aggressive behavior in patients with first-episode schizophrenia

YAN Jun，GAO Zuo-hui，GONG Chuan-peng，HU Xiao-hua，LIU Lian-zhong，WANG Zong-qin，HUANG Zhuo-wei

(MentalHealthCenterAffiliatedtoTongjiMedicalCollegeofHuazhongUniversityofScience&Technology，Wuhan430022，China)

Objective: To discuss the efficacy and adverse effects of quetiapine combined with valproate in alleviating impulsive and aggressive behavior associated with first-episode schizophrenia patients. Methods: A randomized method， 84 cases of aggressive behavior associated with first-episode schizophrenia patients in our hospital were divided into combination therapy group (quetiapine+VPA) and monotherapy group(quetiapine)， two groups of patients were compared for 6 weeks’ treatment by modified overt aggression scale， positive and negative symptom scale， positive symptom scale， negative syndrome scale, treatment emergent symptom scale and the incidences of adverse reactions. Results: 84 cases， shedding three cases， 81 cases of actual participation in the study; by the modified overt aggression scales results， the symptoms of two groups of patients were improved after two weeks, treatment(tcombination therapy group=6.241，tmonotherapy group=4.352，P<0.01)， but after the four weeks of treatment， there was difference between the two groups， and the effect of combination therapy group was better than that of monotherapy group (t4week=9.324，t6week=13.24，P<0.01); and positive and negative syndrome scale results also showed that with time of treatment lengthening， the effect of combination therapy group was superior to monotherapy group (F=9.543，P<0.05). On two different treatment time points， the results of scale for assessment of positive symptoms there were also differences (t4week=9.295，t6week=10.342，P<0.01). In addition， by the results of treatment emergent symptom scale(TESS) and adverse reactions seen in both groups of patients， the incidences of adverse reactions had no significant differences， and the TESS scores after two weeks’ treatment had differences(t=4.147，P<0.05). Conclusion: Compared to quetiapine， the effect of quetiapine combined with valproate is significant， and the incidences of adverse events between the two groups have no differences．

quetiapine; valproate; starter; schizophrenia; aggressive behavior

2014-12-30

2015-03-23

严峻(1980 -)，男，湖北武汉人，主治医师。E-mail:752091256@qq.com

严峻，高作惠，龚传鹏，等.喹硫平联合丙戊酸钠对首发性精神分裂症伴有冲动与攻击行为患者兴奋躁动的影响[J].东南大学学报:医学版,2015,34(4):567-571.

R749.3

A

1671-6264(2015)04-0567-05

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.04．015