ADAM33基因V4位点多态性与儿童哮喘易感性的关系

2015-03-24李宏彬郝冬兰

武警医学 2015年11期

李鑫，李宏彬，金燕，郝冬兰

李鑫1，2，李宏彬3，金燕4，郝冬兰4

目的综合评价解整合素金属蛋白酶33(ADAM33)基因V4位点多态性与儿童哮喘易感性的关系。方法制定统一的检索策略，检索Pubmed、Ovid-Medline、Embase、CNKI、维普及万方数据库中有关ADAM33基因多态性与哮喘易感性关系的病例-对照研究，按照纳入和排除标准选择文献提取相关信息，应用Review Manager 5.0软件进行Meta分析。纳入6篇合格文献，均满足遗传平衡检验，累计1435例儿童哮喘病例和1710例对照。结果在等位基因模型、显性模型和隐性模型中，ADAM33基因V4位点多态性与儿童支气管哮喘的易患性无关(G与C：OR=1.33，95%CI=0.96-1.84，P=0.09；CG+GG与CC：OR=1.41，95%CI=0.95-2.08，P=0.09；CC+CG与GG：OR=0.47，95%CI=0.18-1.22，P=0.12)。结论 ADAM33基因V4位点多态性与儿童支气管哮喘的易感性无相关性。

儿童；哮喘；解整合素金属蛋白酶33；基因多态性；Meta分析

支气管哮喘(哮喘)是一种与免疫相关的复杂疾病，受遗传和环境等多种因素的共同影响而发病[1]。遗传学研究发现，多个基因与哮喘发生有关，ADAM33是首个通过定位克隆发现的哮喘易感性基因[2]，其位于人类染色体 20p13，包含22个外显子，编码813个氨基酸。国内外多项研究表明，ADAM33基因多态性与气道炎性反应、气道高反应性及气道重塑密切相关[3]。但目前的研究结果尚缺乏一致性，且各研究的样本量较小。笔者拟对国内外 2005～2014年间正式发表有关ADAM33 基因多态性与哮喘关系的病例对照研究结果进行Meta分析，综合评价ADAM33基因V4位点与哮喘的易感性, 为儿童哮喘危险度评估和防治提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料以“ADAM33 AND genetic polymorphism AND asthma”为检索式分别检索Pubmed、Ovid-Medline、Embase等外文数据库；中文以“ADAM33、基因多态性、哮喘”为关键词检索中国学术期刊网(CNKI)全文数据库、重庆维普(VIP)中文科技期刊全文数据库及万方科技期刊全文数据库。语种限为英文和中文，检索时间选择2005-01-01至2014-12-31，并辅以手工检索查找可能相关的文献。

1.2 文献纳入与排除标准符合以下标准的文献纳入到Meta分析中：(1)2014-12-31前发表的关于ADAM33基因V4位点多态性与儿童哮喘易感性关系的病例对照研究；(2)哮喘的诊断符合全球哮喘防治建议的诊断标准[4]，或符合哮喘遗传学协作组制定的标准[5]；(3)有相应基因型的频数分布或根据提供的数据能推算出所需数据，统计方法恰当；(4)病例数不限，同一人群资料的研究结果重复发表的以影响力高的为准。(5)对照组基因型分布符合Hardy -Weinberg 遗传平衡定律。排除标准：(1)重复发表的论文；(2)摘要、病例报道、评述及综述类文章；(3)文献类型不是随机病例对照研究；(4)文献内容未涉及ADAM33基因V4位点基因型分布；(5)不能获得准确数据及无法从文献中计算得到者。

1.3 数据提取两位著者认真阅读并根据纳入、排除标准对文献进行逐一筛选，最后筛选符合要求的文献。提取内容包括：第一作者、发表年份、研究人群的种族及年龄、病例与对照人数、V4基因分型分布数据等信息。

1.4 统计学处理应用Review Manager 5.0软件进行统计分析，以比值比(OR)及其95%可信区间(95%CI)作为研究效应测定指标。对纳入的研究进行异质性检验，若各研究间无明显异质性则采用固定效应模型进行数据合并；反之，则采用随机效应模型[6]合并分析，合并OR值的显著性检验使用Z检验。根据各研究中的数据，用减少1篇权重最大的文献方法进行敏感性分析，利用Stata11.0软件的线性回归模型(Egger法)检验评估发表偏移。

2 结果

2.1 文献数据描述检索到相关文献99篇，被剔除的93篇文献中，53篇为综述、实验性研究或与支气管哮喘无关，36篇不含有ADAM33基因V4位点多态性，2篇没有相应的基因型或等位基因数据；1篇为重复研究的文献；1篇文献对照组的基因型分布不符合Hardy- Weinberg 遗传平衡定律。最后纳入合格文献6篇，全部为英文文献[7-12]，6个病例对照研究，累计哮喘病例1435例，对照1710例，文献特征和基因型分布(表1)。

表1 纳入Meta分析文献的基本情况和V4位点基因型分布

注：GG野生纯合子，GC突变杂合子，CC突变纯合子。

2.2 Meta分析结果 6篇文献间存在统计学异质性(I2>50%，P<0.01)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，ADAM33基因V4位点G等位基因总体合并OR值为1.33(95%CI=0.96-1.84，P=0.09)；显性模型分析，GG +CG基因型总体合并OR值为1.41(95%CI=0.95-2.08，P=0.09)。隐性模型分析，CC+CG基因型总体合并OR值为0.47(95%CI=0.18-1.22，P=0.12)。

2.3 发表偏倚和敏感性分析利用Stata11.0软件，按照Egger提出的线性回归法进行发表偏倚的识别和评估。V4位点Egger法检验得出文献分布的Y轴截距为0.724(t=0.17,P=0.873，95%CI=-11.100-12.549)，未发现显著性发表偏倚。去掉一篇权重最大的Schedel等[12]的研究，计算总体合并OR值为1.37(95%CI=0.90-2.07)，与原合并结果(OR=1.33，95%CI=0.96-1.84)相比未见显著改变，说明本研究稳定性较好。

3 讨论

ADAM33是近年来新发现的哮喘易感基因，其选择性地在肺成纤维细胞、肌纤维细胞和支气管平滑肌高度表达，提示了其活性改变很可能参与气道重塑过程。ADAM33 mRNA转录后的调节对蛋白活性的影响是非常重要的，而非翻译区(untranslated region, UTR)特别是3′-UTR序列对蛋白的表达和成熟有着重要影响[13]，V4位点位于3′-UTR，其C→G导致DNA的一级结构改变，继而影响3′-UTR调节mRNA的稳定和降解、控制核转运核等生物学功能。目前国内外学者关于ADAM33基因V4位点多态性与哮喘易感性之间的关联在不同人群中的研究结论不尽一致[14-17]。

本研究共纳入6个病例-对照研究，包括1435例儿童哮喘病例和1710例对照，Meta分析结果显示，携带G等位基因的个体患哮喘的危险性是C等位基因的1.33倍，然而其95%CI=0.96-1.84，尚未达到统计学意义。显性模型分析，ADAM33基因V4位点突变基因型的个体患哮喘风险是野生型的1.41倍，其95%CI=0.95-2.08，也未达到统计学意义，但似乎可以看出携带突变基因型的个体有患哮喘的趋势。隐性模型分析，CC+CG基因型总体合并OR值为0.47，其95%CI=0.18-1.22，野生基因型对哮喘的发生似乎是一种保护因素。本研究纳入的各文献间存在明显异质性，究其原因一是Qu等[9]两个研究与其他研究差异较大，删除后则异质性不复存在。

本研究总体上不存在明显的发表偏倚，各研究间存在的异质性，亦通过随机效应模型给予了校正，结果可信度高。在病因学上，尚不能认为ADAM33基因V4多态性与儿童哮喘的发生存在关联。但本研究也有局限之处，比如纳入文献数量过少，可能无法全面评价ADAM33基因V4多态性与支气管哮喘易患性的关系，有可能影响本研究结果的统计效能，有待于进一步开展样本量更大的临床研究，以提供更具代表性的统计分析。另外，哮喘的病因比较复杂，除遗传因素外，其发病还与环境因素密切相关。本研究仅提取了V4位点基因型的相关信息，无法评价其他指标，如临床分期、性别、种族、环境因素等与ADAM33多态性的交互作用。而环境因素可能通过各种途径影响个体哮喘的易感性，且单个基因多态性产生的功能是微效的，需与其他基因多态性共同作用，才能导致功能性的显著改变。这些基因与基因、基因与环境相互作用已引起关注，将成为今后相关研究中的重点和难点。

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(2015-08-31收稿 2015-10-12修回)

(责任编辑张楠)

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Association between ADAM33 V4 polymorphsim and susceptibility in childhood asthma: a meta-analysis

LI Xin1,2, LI Hongbin3, JIN Yan4, and HAO Donglan4.

1. Departent of Oncology, Renai Hospital of Dengzhou, Dengzhou 474100，China; 2. Department of Interventional Ultrasound, Chinese PLA Hospital, Beijing 100853, China; 3. School of Public Health, Xinxiang Medical University, Xinxiang 453003, China; 4. Department of Ultrasound, Central Hospital of Dengzhou, Dengzhou 474100, China

Objective To study whether the polymorphisms of V4 in ADAM33 (A Disintegrin and Metalloproteinase 33) gene contribute to the susceptibility to childhood asthma. Methods According to the same criteria, all the clinical studies related to the polymorphism of ADAM33 gene and asthma were searched through PubMed, Ovid-Medline, Embase、CNKI, Wanfang and Weipu databases. All retrieved articles were screened and evaluated followed by meta-analysis using RevMan 5 software. Results Six studies were included based on the selection criteria. In these studies, 1435 childhood asthma and 1710 controls were identified and all control group genotype frequencies were consistent with Hardy-Weinberg equilibrium. By meta-analysis, in allele and dominant models and recessive models，ADAM33 gene V4 polymorphism was not related to liability of childhood asthma (G与C：OR=1.33，95%CI=0.96-1.84，P=0.09；CG+GG与CC：OR=1.41，95%CI=0.95-2.08，P=0.09；CC+CG与GG：OR=0.47，95%CI=0.18-1.22，P=0.12). Conclusion Polymorphism of ADAM33 V4 seems not to be involved in elevated risk of childhood asthma.

childhood; asthma; ADAM33; genetic polymorphism; Meta-analysis

李鑫，博士，主治医师，E-mail:lixin301@hotmail.com

1.474100，邓州市仁爱医院肿瘤科；2.100853 北京，解放军总医院介入超声科；3.453003，新乡医学院公共卫生学院；4.474100，邓州市中心医院超声科

李宏彬，E-mail：lhb011@163.com

R562.25