输卵管癌肉瘤临床研究进展

张小蕾，石 红

(大连医科大学附属第一医院 妇产科，辽宁 大连116011)

输卵管癌肉瘤(carcinosarcomas of the fallopian tube)是一种由恶性上皮成分(癌)和恶性间叶成分(肉瘤)混合生长的肿瘤，因通常被认为来源于苗勒氏管具有原始多潜能的间胚叶组织，又被称为恶性苗勒氏管混合瘤(malignant mixed Müllerian tumors，MMMTs)或恶性中胚层混合瘤。它极为罕见，仅占生殖道恶性肿瘤0.1% ～0.5%［1］。该病早期诊断困难，大多为手术病理诊断，且预后差。现就其发病机制、治疗及预后等方面的研究进展作一综述。

1 病理学特征

输卵管癌肉瘤同时含有癌和肉瘤两种成分，具有高度侵袭行为。其癌成分以腺体分化为主，如内膜样、透明细胞样及浆液性类型，或罕见的鳞状细胞分化［2］;而根据癌肉瘤中肉瘤成分来源可分为同源性和异源性，来源于Müllerian 组织即为同源性，如平滑肌;而非Müllerian 组织来源即为异源性，如横纹肌、骨、软骨［1］，异源成分较同源成分更多见，在Yokoyama等［3］总结的59例输卵管癌肉瘤病例中，同源性为21 例(35. 6%)，而异源性为37 例(62.7%)，1 例组织类型不明;其中，37 例异源性病例中，最常见的为软骨肉瘤(75.7%)，其次为横纹肌肉瘤(21.6%)，另有2 例病例为骨肉瘤、脂肪肉瘤和恶性纤维细胞肉瘤，这与Gupta 等［4］的研究结论相似。有些报道指出，癌肉瘤的预后与其肉瘤成分可能有关，异源性癌肉瘤较同源性癌肉瘤的预后似乎更差［5-6］，但目前更倾向于两者的预后并无差别［3，7-8］。

输卵管癌肉瘤最常见的转移部位为盆腔或腹腔内，而像肝、肺和骨的远处转移很罕见;这与原发性输卵管癌的转移途径似乎相似，即盆腔播散、淋巴结转移和血行转移。转移病灶包含上皮或间质成分，或同时包含这两种成分，这与子宫癌肉瘤相似［9］。值得注意的是，淋巴结或血行转移与肿瘤的成分相关，癌成分更倾向于淋巴结转移，而肉瘤成分则倾向于血行转移［10］。

免疫组化有助于癌肉瘤的病理诊断，如在上皮成分及部分间质成分中，cytokeratin (+)，EMA(+)，vimentin (+)，神经内分泌标志如NSE 以及Leu-7 可能存在阳性;另外在间质成分中，多有平滑肌肌动蛋白(+);CD10 及CD34 也可为阳性;肌红蛋白、MyoD1 阳性可见于横纹肌成分［11］。

2 发病机制

关于癌肉瘤的发病机制一直存在着争论，就其起源目前主要有3 种学说:(1)碰撞学说(collision theory)，即多克隆学说，认为癌和肉瘤来自不同的起源，在生长浸润过程中相遇而成;(2)复合学说(combination tumor theory)，指上皮和间叶两种成分共同起源于一个干细胞，在增殖过程中该细胞获得了异常分化的能力，最后形成一个双相性肿瘤;(3)转化学说(conversion theory)，此学说认为癌肉瘤中的肉瘤成分并非真正的肿瘤组织，而是由癌成分刺激或诱导其周围的间质发生反应性增生并出现异型性［12-13］。

在20 世纪50 ～70年代，不少研究者相信碰撞学说，而从20 世纪80年代后期以后，支持单克隆起源说者日益增多，认为至少大多数癌肉瘤是同一细胞起源，本学说的依据为该肿瘤的癌与肉瘤成分区域间常有组织学过渡带，该带的瘤细胞呈上皮与间叶细胞的中间形态及表型(cytokeratin 与vimentin双重阳性)，以及肉瘤区细胞的cytokeratin 表达［14］。许多学者通过P53 及cytokeratin、vimentin、SMA、EMA、laminin 及tenasein 的检测发现越来越多的证据支持癌肉瘤是由单一的上皮细胞克隆发生，并经上皮向间质分化而形成癌肉瘤［15］。

3 临床表现

输卵管癌肉瘤和输卵管原发性癌的临床症状相似，多数患者为绝经后妇女，其平均发病年龄为57.5岁，较子宫内膜癌发病年龄小，而较输卵管癌发病年龄稍大。最常见的症状有腹痛、不典型阴道流血、腹胀［1，9］，与原发性输卵管癌不同的是，输卵管癌肉瘤主要表现为生殖道流血而非阴道排水样液［3］。当患者表现出临床症状时，约75%病例已出现输卵管外肿瘤的扩散［16］。

盆腔包块是最常见的阳性体征，少数病例有大量腹水，在极少数病例中，恶性细胞在宫颈细胞涂片(5.1%)或内膜诊刮(7.7%)时被发现，这些结果和输卵管腺癌相似。此病术前正确诊断很困难，具体诊断需要依靠术后病理诊断，Imachi 等［9］回顾了39例输卵管癌肉瘤病例，其中仅有2 例术前被诊断为输卵管恶性肿瘤，而术前最常误诊为卵巢肿瘤(60.0%)，其次为输卵管炎或者输卵管积水(10.0%)，子宫内膜癌(10. 0%)，盆腔松弛症(10.0%)，子宫肌瘤(3.3%)。

关于输卵管癌肉瘤的影像报道很少，有一文献示输卵管癌肉瘤与输卵癌相比，前者MRI 表现为信号不均匀，而后者信号均匀［17］，这提示MRI 可能较CT 更能反映盆腔肿瘤来源，且更能确定肿瘤的影像特征，从而支持输卵管癌肉瘤的术前诊断［4］。

4 鉴别诊断

输卵管癌肉瘤主要依据手术病理确诊，但因其罕见、病理成分复杂，且形态变化多，故常需与下列病变鉴别:(1)未成熟畸胎瘤:这两者区别有一定困难，因为这两种肿瘤均可能含有来自3 个生殖细胞层的成分，但神经外胚层组织在癌肉瘤中很少见。另外，未成熟畸胎瘤的癌成分是典型的胚胎样组织表现，这与癌肉瘤上皮成分特征不同;而且这两个肿瘤好发人群不同，未成熟畸胎瘤好发于儿童或年轻成人，而癌肉瘤好发于绝经后妇女［1，18］;(2)原发性子宫、卵巢癌肉瘤扩散累及输卵管:病变晚期常难以鉴别。当子宫、卵巢与输卵管同时存在癌肉瘤时，通常以各自瘤体大小、癌肿分布状况来判断是转移病变或是原发灶，而若子宫或卵巢肿瘤体积明显小于输卵管、肿瘤呈多灶散在分布和易见瘤栓时，则常提示转移可能［19］。

5 治 疗

因为输卵管癌肉瘤的罕见性，目前尚未建立标准的治疗方案。治疗上借鉴卵巢上皮性癌的治疗措施，即肿瘤细胞减灭术及术后辅助以铂类为基础的化疗［20］。行开腹探查术时，分期手术应包括收集腹水或腹腔冲洗液，全面探查腹膜表面，行全子宫切除术、双附件切除、大网膜切除、淋巴结采样和腹膜活检。晚期患者应尽可能切除所有病灶［21］。与卵巢癌手术一样，强调肿瘤减灭术的彻底性［22］。有研究示大网膜切除和彻底的肿瘤减灭术可提高预后［23］。有报道示输卵管伞端肿瘤的腹膜转移风险增加、预后明显降低，故有学者建议输卵管肿瘤分期应包括I 期(伞端)(即Stage I(F))，以便更加全面地反映临床分期及更有助于评估预后［24］。

回顾输卵管癌肉瘤的治疗方案，20 世纪90年代早期多为术后放疗或不包括铂类的多药物联合化疗，此后，以铂类为基础的联合治疗逐渐成为主要的化疗方案，而在2000年以后，紫杉醇联合铂类的方案则被更频繁地应用。化疗药物的选择似乎反映了输卵管肉瘤治疗方案的历史变迁。1990年以前，输卵管癌肉瘤治疗策略多采纳抗肉瘤成分的药物，如大部分应用长春新碱、放线菌丝素-D、环磷酰胺和阿霉素;20 世纪90年代中期，随着单克隆学说的逐渐兴起，欧洲妇产科肿瘤协会(GCG)通过前瞻性研究示顺铂对子宫癌肉瘤有效［25］，故又有大量报道采用阿霉素、环磷酰胺及顺铂来治疗输卵管癌肉瘤;在2001年有一关于紫杉醇对治疗子宫癌肉瘤有效的研究引起了学术界广泛关注［26］，此后又有一系列的报道示采用了紫杉醇/卡铂(TC 方案)或紫杉醇/顺铂(TP 方案)治疗输卵管肉瘤，其中，有报道示1 例输卵管癌肉瘤IIIc 期患者术后通过3 疗程的TC 化疗方案，使最大残留病灶减小了60%(由7.5 cm 缩小至3 cm)，这提示TC 对输卵管癌肉瘤可能是有效的治疗方案［7］。有学者回顾分析了25 例子宫和卵巢癌肉瘤病例，此25 例中有17 例患者接受了顺铂和异环磷酰胺，或TC 化疗，发现癌成分占主导患者的反应率(87.5%)较以肉瘤成分占主导患者的反应率(66.6%)高［27］。这为化疗方案的选择提供了一新视野，或许可依据癌成分和肉瘤成分在肿瘤中所占比例的大小决定化疗方案，但这需要更多的研究证实。

术后辅助放疗似乎对输卵管癌肉瘤有效，在Carlson 等［28］关于5 例输卵管癌肉瘤病例报道中，有4 例患者接受了术后辅助放疗，或者术后放化疗联合治疗，这4 例病例自确诊后的无病期分别为58 个月，75 个月，80 个月，205 个月;另外，子宫癌肉瘤的有关研究发现，临床分期为I -III 期子宫癌肉瘤患者中接受手术及术后联合放疗者，较单纯手术治疗者的原位复发率下降，但其总生存率和远处转移率无明显影响，提示放疗可能对盆腹腔的局部病灶有效［29］。但因输卵管癌肉瘤很罕见，且行术后辅助放疗的病人更是屈指可数，故放疗对其的有效性需要进一步考证。

6 预 后

事实上，无论癌肉瘤原发于哪个部位，其预后均极差，即使行手术干预和联合化疗，其生存期也常以月来衡量，偶有病例可存活≥5年，大多数患者在2年内死亡，当出现临床表现时，75% ～90%病例中已经出现盆腔或腹腔的广泛播散［18］。

影响输卵管癌肉瘤预后的因素主要有临床分期、残留灶大小、肿瘤范围［9，30］。有一关于卵巢、输卵管及腹膜癌肉瘤的研究中，作者通过秩和检验及COX 回归分析发现:I 期早期诊断、非双侧卵巢肿瘤、转移瘤＜2 cm，和顺铂/异环磷酰胺化疗药物通常预示着生存期更好［23］。此外，有学者建议或许可将第二次手术探查应用于输卵管恶性肿瘤，以监测病情，提高预后［3，9］。

综上所述，输卵管癌肉瘤预后极差，现在关于此疾病的文献多为病例报道，缺乏大规模的回顾性或前瞻性研究，故目前针对其治疗方案多基于经验用药。满意的肿瘤减灭术和术后辅助铂类为基础的联合化疗可能会提高预后，目前推荐的化疗方案为紫杉醇和铂类联合化疗，但其有效性仍需要更多研究证实;辅助放疗似乎可减少复发率，这需更多证据支持。

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