慢性放射性肠炎的研究进展

邱啸臣，张　博，李元新

(解放军309医院 普通外科，北京 100091)

慢性放射性肠炎的研究进展

邱啸臣，张博，李元新

(解放军309医院 普通外科，北京 100091)

慢性放射性肠炎(CRE)是盆腔、腹腔、腹膜后恶性肿瘤经放射治疗引起的肠道并发症之一。CRE主要是由于电离产生的自由基对肠黏膜细胞的损伤导致的，造成的损伤主要包括：肠上皮细胞增生受抑制，肠黏膜下小动脉受损及肠壁组织慢性纤维化；CRE的临床表现为反复发作的便血、腹泻、腹痛，严重者出现肠梗阻、肠穿孔等，外科手术是CRE合并肠梗阻的最终治疗手段，本文就CRE的流行病学，发病机制及临床治疗的最新研究进展予以综述。

慢性放射性肠炎；放疗；肠损伤

[引用本文]邱啸臣，张博，李元新. 慢性放射性肠炎的研究进展[J].大连医科大学学报，2015,37(3)：306-310.

慢性放射性肠炎(chronic radiation enteritis，CRE)是盆腔、腹腔、腹膜后恶性肿瘤经放射治疗引起的肠道并发症之一，可累及小肠、结肠及直肠；常发生于放疗结束后数月乃至数年。病理表现为血管硬化及进行性的肠壁纤维化。临床表现为反复发作的便血、腹泻、腹痛，严重者出现肠梗阻、肠穿孔等。本文就CRE的流行病学，发病机制及临床治疗等综述如下。

1　流行病学

Shadad AK等[1]的统计表明，放射治疗在肿瘤的治疗中发挥着关键性的作用，约70%的肿瘤病人接受过放射治疗，随着放射治疗在恶性肿瘤中应用的普及，放射性肠炎的发病率呈现逐年增加的趋势[2]。国内的有关统计数据表明，CRE的发病率约为8%。有研究证实，根据肿瘤及放疗的方式不同，CRE的发病率约在8%～13%；英国科学家Kalaiselvan R等[3]的最新临床统计表明，接受过盆腔肿瘤放疗的病人，其放射性肠炎的发生率可高达20%。CRE多发生在放射治疗的后期、结束、结束几个月后，多数的结论认为，CRE的发病期应在放疗发生后的6～24个月[4]。引起肠道放射性损伤的最低照射量差异很大，主要与下列因素有关：(1)照射的强度、时间：以腹盆腔区放疗为例，如果在4～6周内给予45 Gy以下的总的放射剂量时，CRE的发病率不高，而一旦剂量增加至50 Gy以上，其发病率就显著增加，可达8%，放射性肠炎的发病率与放射的总剂量呈现正相关；(2)不同部位的肠道对放射的敏感性不同：其敏感性的强弱排序为：直肠、乙状结肠、横结肠、回肠、空肠、十二指肠。主要原因：①距离放射源的远近不同：因妇科宫颈的肿瘤及膀胱的肿瘤常进行放疗，且直肠紧贴宫颈和膀胱，故放射性直肠炎的发生率较高。②肠管的活动度不同：末端回肠及远端结肠离盆底较近，故其发生辐照损伤的概率也较高。当腹腔内有炎症或者有腹腔手术史时，其部分小肠常粘连于盆底，故这部分肠管发生放射性损伤的概率也较大。(3)不同个体的敏感性不同：有血管病变的患者，其发生放射性肠炎的概率要高于没有血管病变的患者。女性、体弱者及老年患者，其放射性肠炎的发生率明显要高。

2　发病机制

CRE主要是由于电离产生的自由基对肠黏膜细胞的损伤导致的，造成的损伤主要包括：肠上皮细胞增生受抑制，肠黏膜下小动脉受损及肠壁组织慢性纤维化；根据其发生的时间先后顺序，CRE的病理生理过程可大致分为起始阶段、放大阶段及修复阶段3个过程。

2.1起始阶段

辐射对细胞的损伤可以是直接的，如直接引起DNA链断裂，或间接通过作用于细胞水分子，产生大量的自由基(free radical),主要包括活性氧(ROS)及羟自由基(OH)等。自由基的大量产生不但可以作用于细胞膜，导致细胞膜脂质双分子层崩解，还可损伤线粒体，造成线粒体内呼吸链断裂，释放更多的自由基，导致细胞损伤，甚至DNA损伤。此时，细胞内存在的抗氧化物质如氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)、谷胱甘肽还原酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽(GSH)和维生素C等被激活，开始发挥其抗氧化效应[5]。辐照早期，生物体内的抗氧化物质被大量消耗，而此时通过补充外源性的抗氧化物质被认为是防治辐照损伤的有效手段。动物实验证实，辐照6 h后，小肠黏膜上内皮细胞内的Mn-SOD表达增高，而4 天后其表达逐步减弱[6]。抗氧化反应元件(ARE)是顺式作用增强序列，位于抗氧化和解毒相关基因的调节区域。氧化应激状态下，ARE与转录因子NF-E2相关因子2(Nrf2)结合，调节多条抗氧化细胞保护途径。电离辐射照射4天后，当Mn-SOD表达减弱时，Nrf2延迟表达，以对抗延长的氧化应激，并促进组织修复[7]。然而在基础状态下，Nri2与还原氧化敏感的连接蛋白结合，被迅速泛素化并降解[8]。

2.2信号产生与放大阶段

在这一阶段，因辐照导致炎症细胞、促炎因子及炎症信号等产生，各分子间不断相互作用，形成复杂的网络，导致炎症反应放大，产生“瀑布样效应”。

电离辐射本身、ROS和DNA链断裂均可引起信号传导，多种信号通路参与电离辐射后的信号传导， NF-κB被认为是核心，是黏膜炎产生的“开关”[9]。辐照发生后，NF-κB从胞浆移入胞核，调控促炎细胞因子、促血管生成的细胞因子、生长因子、趋化因子、免疫球蛋白、凋亡和早期反应相关细胞因子基因的转录，而这些基因的转录参与辐照后肠黏膜的损伤修复作用。NF-κB受到多种转录因子的调节，例如Toll样受体 (TLR)、过氧化物酶体增生物激活受体(PPARs)、信号传导蛋白和转录激活物(STAT3)、p53和β-链蛋白等。

信号起始后，马上有超过200个黏膜炎相关基因转录被上调，体现了放射性黏膜损伤的炎症本质，而炎症细胞不断被募集，并释放ROS等，诱导环氧化酶2(COX2)和基质金属蛋白酶 (MMP)，还释放趋化因子和促炎因子等，炎症信号在细胞内或细胞间不断被放大。其中NF-κB调节的细胞因子，又可以激活包括NF-κB在内的许多信号传递通路，例如缺氧诱导因子-1 (HIF-1α)、激活物蛋白-1(AP-1)、STAT3和Nrf2，形成一个正反馈的环路，不断放大损伤信号。

2.3损伤修复阶段

这是放射性损伤的最后阶段，多种生长因子，如转化生长因子β(TGF-β)，胰岛素样生长因子(IGF)及角质细胞生长因子(KGF)与包括成纤维细胞、表皮细胞和内皮细胞在内的多种细胞相互作用，促进细胞增殖、血管生成、纤维化和再上皮化，限制损伤扩展，促进组织修复。这一过程通常是有益的，肠纤维化是放射性肠炎损伤修复后的最常见结果。

TGF-β是引起放射性纤维化的主要细胞因子[2]。在生理状况下，无活性的TGF-β1储存于细胞外基质中，而肠道受辐射后，大量ROS产生，进而导致TGF-β活化并促进其释放[10]。TGF-β依赖于rho/ROCK通路，活化肌纤维母细胞前体细胞，产生肌纤维母细胞，表达结缔组织生长因子(CTGF)。同时，CTGF还可以通过自分泌的方式增强肠道肌纤维母细胞的活化，引起辐射剂量依赖的胶原合成增加[10]。动物实验表明，通过抑制rho/ROCK通路的活化，可抑制肠纤维化[11]。同时还有许多其他生长因子可以促进肠黏膜修复，胰岛素样生长因子(IGF)及其主要受体IGF结合蛋白(IGFBP-3)可促进细胞生长和分化，有助于维持肠道内环境稳定，减轻过氧化氢损伤后的肠道上皮细胞凋亡。肝细胞生长因子(HGF)对肠上皮细胞有促进增殖或者抑制凋亡的作用，机制因肠道损伤类型而异，具有与EGF/EGFR类似的致瘤风险。肝素结合的EGF样生长因子(HB-EGF)是EGF家族成员，内源性HB-EGF的表达在氧化应激和组织损伤修复时显著增加，可以避免肠上皮细胞出现促炎细胞因子诱导的凋亡[1]。表皮生长因子(EGF)及其受体(EGFR)具有促进肠黏膜增生和愈合的作用，可以增加血流、减轻炎症和强化黏膜屏障[1]。角质细胞生长因子(KGF)是成纤维细胞生长因子 (FGFs)家族成员，可以促进胃肠道、肺和肾的表皮细胞生长和分化，发挥辐射保护作用[7]。KGF受体在肠上皮特异性表达，以旁分泌的方式刺激肠上皮修复，炎症时KGF受体过表达。在放射性肠炎动物模型中，预防性给予KGF可以促进肠道干细胞存活，减轻放射性胃肠道损伤，减少相关死亡[4]。

3　临床治疗

放射性肠炎是腹腔及盆腔肿瘤放射治疗的最严重也是最常见的并发症之一，20%的放射性肠炎需要接受手术治疗。CRE的临床表现包括：吸收不良，肠梗阻，肠瘘，肠穿孔及出血等。肠梗阻是放射性肠炎慢性期的最常见形式之一。外科手术是CRE合并肠梗阻的最终治疗手段。

3.1营养支持策略

反复肠梗阻、多次放疗和化疗以及既往的肿瘤负担造成的进食下降和放射受损的肠道吸收功能减弱均对机体产生影响。蛋白质-能量营养不良在CRE合并肠梗阻患者中非常普遍。改善CRE患者的术前营养状况，是降低CRE手术风险的重要环节，围手术期的营养支持，对于减轻放射性肠炎术后的并发症及提高手术的成功率起着极其重要的作用[12]。

3.2药物治疗方法

根据放射性肠炎的临床症状及发病机制，其药物治疗主要包括以下几类：肠黏膜保护剂、促进肠黏膜代偿药物、抗炎药物、细胞保护剂、肠道益生菌及生长抑素。(1)肠黏膜保护剂：硫糖铝作为常用的肠黏膜保护剂，其相关的临床研究很多，早在1992年，科学家就证实硫糖铝可减少放疗引起的腹泻及改善大便的性状[13-14]。Kochhar R等[15]在放射性肠炎的临床研究中证实，硫糖铝可减轻放疗导致的肠道炎症及出血，但是Hovdenak N等[16]的研究却提供了一个相反的结论。虽然关于硫糖铝进行了大量的临床研究，但其临床研究结果并不都支持其对放射性损伤存在保护效应，故其并未被列入临床应用指南[1]。(2)促进肠黏膜代偿增生药物：谷氨酰胺是胃肠道黏膜细胞的重要呼吸能源，是胃肠道上皮细胞生长、增殖、分化不可缺少的能源物质，对维持其正常结构和功能及黏膜损伤修复有重要作用。Vidal-Casariego A等[17]的研究认为，谷氨酰胺可通过抑制炎症反应及阻止肠上皮细胞凋亡保护辐射导致的肠黏膜屏障功能损伤，谷氨酰胺可通过诱导Ⅰ型血红素氧合酶(Heme oxygenase-1, HO-1)的产生，减轻辐照导致的肠黏膜的氧化应激损伤[13]。(3)抗炎药物：非甾体抗炎药治疗放射性肠炎的确切机制尚不清楚，主要是抑制前列腺素合成，清除氧自由基而减轻炎症反应，抑制免疫反应等。5-氨基水杨酸被应用于放射性肠炎的治疗，而临床研究表明，相对于安慰剂，其效果不明显，且副作用更多[1，10]。Jahraus CD等[11]对27例CRE患者的治疗结果表明巴柳氮可改善放射性肠炎患者的预后，而Li GH等[18]在动物实验的研究中证实，小檗碱可改善放射导致的肠道损伤。(4)抗氧化剂：其可通过减轻辐照引起的氧化应激损伤，进而保护肠黏膜。早在2001年，Kennedy M等[9]的研究就证实了维生素C和E可用于减轻放疗引起的放射性肠损伤。阿米福汀是一种抗辐射细胞保护剂，其辐射防护机制是清除放射所致的自由基和提供修复DNA损伤所需的氢。多个研究证实其可减轻放射性肠损伤，2007年，阿米福汀被正式的列入临床应用指南，但其临床指征被限定为静脉给药且局限于放疗之前。(5)肠道益生菌：放射性肠炎时损伤了宿主的肠上皮细胞，使肠道有益菌不能稳定于上皮细胞表面或粘蛋白层上。也使肠蠕动减慢、淤滞、微绒毛受损，肠道清除能力降低、提供过路菌接触、黏附、定植于肠黏膜的机会；放射线也直接杀灭、抑制、扰乱肠道正常菌群，从而导致了肠道菌群紊乱。益生菌可维持肠道菌群平衡，恢复肠道正常pH值，缓解腹泻等症状。(6)生长抑素：生长抑素可通过减少放射性肠炎消化液的分泌和丢失，保持内稳态，亦减轻肠道的负荷，对放射性肠炎引起的肠瘘、腹泻及肠梗阻有明显的效果，在临床上目前被广泛应用。

3.3外科干预措施

急性放射性肠炎大多数可通过非手术治疗缓解，当治疗无效或出现严重的并发症时，考虑手术治疗。而对CRE，约1/3患者最终需要手术治疗，小肠梗阻、内科不能控制的消化道出血、肠穿孔、腹腔感染、肠瘘等均为外科手术指征。随着外科手术及围手术处理的进步。手术已经成为放射性肠炎的首选治疗手段之一[12]。对放射性肠炎的外科手术目前尚存在争议，有学者认为要将病变的肠管全部切除，再行吻合手术，而有学者主张保留肠管的术式，包括短路吻合术，粘连松解术或造口术。尽管肠切除术要比保守的手术有更高的死亡率和发生肠瘘的风险，但是如果将病变的肠管留在腹腔内，则更容易发生出血及粘连，从而增加再次手术的几率[12]。Regimbeau JM, Iraha S等[19-20]的研究均支持将病变的肠管切除的手术方式。Lefevre JH 等[21]的研究也表明将病变的肠管切除是唯一有效避免放射性肠炎二次手术的手段。Li N等[12]通过对2001年—2011年158例慢性肠炎的回顾性分析得出，回肠或者回盲部的切除，对于治疗慢性放射性损伤可取得较满意的手术效果及较低的术后并发症。有学者认为在行肠吻合的过程中，要尽量避免将遭受辐照损伤的肠管进行吻合。因横结肠远离辐照源，故回肠与横结肠间的吻合，被认为是安全和低风险的。而末端回肠相对固定且靠近辐照源，其遭受放射性损伤的概率高，故大部分的梗阻均发生于末端回肠，而在手术中间，要寻找合适的回肠吻合位置，有国外的学者建议至少要切除50 cm的末端回肠[20]。同时，要关注放射性肠炎的患者有无远端肠管狭窄，研究表明，20%的放射性肠炎患者合并直肠和乙状结肠的狭窄[21]。当有远端的肠管狭窄时，其吻合口瘘的风险极大。因此，在行放射性肠炎的手术前，必须要评估有无远端肠管的狭窄，可行钡灌肠，必要时行肠镜检查。

4　小　结

CRE作为放疗的最常见并发症之一，随着放疗技术的进步及应用，其发病率呈现逐年上升态势。CRE的发生、发展和转归，受到许多分子和细胞生物学过程的调节，各条信号通路又相互交错，对于其深层次发病机制的明确还需要更进一步的研究。CRE的临床治疗主要是以外科手术为主，辅助药物治疗和营养支持。寻找更有效的药物干预靶点，提高放疗后损伤肠管的再生和增殖能力，是治疗放射性肠炎的关键措施，也是未来科学研究的热点。

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Research progress in chronic radiation enteritis

QIU Xiao-chen, ZHANG Bo, LI Yuan-xin

(DepartmentofGeneralSurgery,the309thHospitalofChinesePLA,Beijing100091)

Chronic radiation enteritis (CRE) is a common serious complication in patients receiving abdominal or pelvic irradiation in the course of cancer treatment．CRE is mainly due to free radicals generated by ionization, which causes damage to the intestinal mucosal cells. In this process, intestinal epithelial cell proliferation is inhibited, sub-mucosal arterioles occlusion and intestinal fibrosis is induced. The main clinical manifestations of CRE are blood in stool, diarrhea and abdominal pain. In severe cases, intestinal obstruction and perforation may happen. Surgical treatment is the ultimate treatment for CRE induced-intestinal obstruction. In this paper, we review the epidemiology, pathology and treatment of CRE.

chronic radiation enteritis； radiotherapy; intestinal injury

综述10.11724/jdmu.2015.03.25

首都卫生发展科研专项项目(首发2011-5007-05);全军后勤科研重大项目子项(AWS14C014)

邱啸臣(1987-)，男，河南宝丰人，医师。E-mail：qiuxiaochen1987@163.com

李元新，博士。E-mail：liyuanxin1966@163.com

R818.74

A

1671-7295(2015)03-0306-05

2014-12-22；

2015-04-23)