窖蛋白1在肿瘤及其血管生成中的作用

孙　园，周慧敏

(大连医科大学 微生物教研室，辽宁 大连 116044)

窖蛋白1在肿瘤及其血管生成中的作用

孙园，周慧敏

(大连医科大学 微生物教研室，辽宁 大连 116044)

窖蛋白1(caveolin-1)是胞膜窖(caveolae)上的标志性蛋白，能够识别多种信号分子，与肿瘤的侵袭转移及血管生成等过程密切相关。而caveolin-1在肿瘤血管生成中的作用尚未定论，目前认为caveolin-1在肿瘤及其血管生成中具有促进及抑制双重作用。随着研究的不断深入，caveolin-1很可能成为肿瘤的治疗靶点或早期诊断指标。本文就caveolin-1在肿瘤及其血管生成的作用进行综述。

窖蛋白1；肿瘤；血管生成

[引用本文]孙园，周慧敏. 窖蛋白1在肿瘤及其血管生成中的作用[J].大连医科大学学报，2015,37(3)：293-296.

生物膜是细胞的基础结构，与肿瘤的侵袭和转移息息相关。Caveolae是一种呈烧瓶状的凹陷膜结构，直径为50～100 nm，主要由鞘磷脂、鞘糖脂、膜蛋白、胆固醇构成；caveolae以囊泡及胞膜穴样内陷两种形式存在于细胞膜中，在多种细胞中表达丰富[1]。Caveolin家族是caveolae的内支架蛋白，它们与细胞膜表面的脂质筏相结合后，其结构和功能发生改变，形成caveolae。Caveolin家族中包括caveolin-1α、caveolin-1β、caveolin-2α、caveolin-2β、caveolin-2γ、caveolin-3[2]。Caveolin-1由178个氨基酸构成，分子量为210000～240000，编码基因位于7q31.1，包含3个外显子。Caveolin-1蛋白的亲水性 N端与C端都朝向胞浆内，中间疏水性结构呈发卡状插入细胞膜内[3]。Caveolin-1介导了caveolae的构成，参与多种细胞活动，例如物质转运、细胞迁移等[4]，同时，caveolin-1更与肿瘤细胞的增殖、侵袭与转移等密切相关[5]。

1　Caveolin-1与肿瘤

1.1Caveolin-1对细胞恶变的抑制作用

Caveolin-1与肿瘤的关系十分密切。在正常生理条件下，机体多种细胞均有caveolin-1的表达，它可以与多种活性分子如磷脂酶、酪氨酸激酶、癌基因产物等相互作用，参与信号通路的转导及物质转运等生理过程，维持血压、血管及胆固醇稳态[6-10]。在肿瘤发生阶段，细胞中caveolin-1的表达常发生下降甚至缺失，细胞的生长分化失去调控从而快速分裂繁殖。研究表明，caveolin-1基因所在的染色体7q31.1区在肿瘤中多发生突变、缺失或断裂，导致其mRNA和蛋白表达数量的降低，提示其具有抑癌基因的作用。Caveolin-1在正常细胞中高表达，而在某些种类癌细胞中表达明显下降，甚至检测不到。Caveolin-1可通过抑制cyclinD1基因启动子的活性、抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路、抑制Src酪氨酸激酶磷酸化，从而起到抑制细胞的恶变作用[11]。Caveolin-1表达下降能促进胃癌相关纤维母细胞的活化，导致胃癌的发生[12]。在白血病HL-60细胞中过表达caveolin-1能抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡、阻断PI3K/AKT信号通路的活化并增强化学药物治疗的敏感性[13]。在很多原发的肿瘤如结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌中也均可见到caveolin-1的表达下降[14-16]，这些证据表明caveolin-1的降低与肿瘤的发生密切相关。

1.2Caveolin-1对肿瘤细胞侵袭转移的作用

与上述研究不同的是，在某些肿瘤组织中caveolin-1的表达明显高于正常组织。张志波等[17]用Western blot方法及免疫组化方法比较了伴肝内转移的肝细胞癌组织、肝硬化组织、癌旁组织、正常肝组织中caveolin-1 mRNA及其蛋白表达的含量，结果表明其在伴随肝内转移的肝细胞癌组织中的含量远高于癌旁组织。这说明caveolin-1的高表达促进了肿瘤的发生、发展、浸润与转移。Caveolin-1能与转录因子FoxM1共同作用促进上皮-间质细胞转化及胰腺癌细胞的转移[18]。在前列腺癌细胞中，caveolin-1激活PI3-K-Akt信号途径，并与VEGF, TGF-β1和FGF2等促转移分子相互作用促进癌细胞转移[19]。Caveolin-1的表达下调还能抑制STAT3信号途径从而阻断肺癌细胞的转移[20]。在发生转移的头颈部鳞状细胞癌及肾癌细胞中也可见到高水平的caveolin-1表达[21-22]。由此可见，caveolin-1在发生早期淋巴结转移的肿瘤细胞及转移癌细胞中高度上调，并与预后不良密切相关，说明在肿瘤发展的不同阶段，caveolin-1作为生长调控的重要分子所起的作用也截然不同，即是抑癌蛋白，又是转移相关分子。

1.3Caveolin-1对细胞恶变作用不同的原因

如何解释caveolin-1在肿瘤中发挥不同甚至相反的作用呢？有学者认为caveolin-1对细胞恶变的作用主要取决于细胞的种类及疾病进展情况；在癌症的早期阶段，caveolin-1主要作为一个肿瘤抑制蛋白发挥作用，其水平下降导致了众多信号分子活化引起肿瘤，而当肿瘤细胞发生浸润转移时，面临的环境不断变化，如何抵抗周围的不利环境，保证迁移存活变成了当务之急，细胞的内部分子必须重新调整以适应新的生长需要。Caveolin-1在发生转移的肿瘤细胞中重新活化，激活转移相关分子，促进肿瘤的进展和转移。也有学者认为，caveolin-1对细胞恶变作用不同的原因是caveolin-1基因存在突变型。体内存在caveolin-1突变的患者更容易发生复发和转移。而当caveolin-1发生突变时，它的突变与第14位的酪氨酸、第80位的丝氨酸的磷酸化关系密切，突变型caveolin-1基因的表达诱导了细胞的转化、激活激酶信号通路，促进了肿瘤细胞的发展，致其在某些肿瘤中呈高表达状态[23-24]。另外，在细胞恶变的不同阶段中,caveolin-1也可能存在着其他不同的调节机制。总之，caveolin-1在细胞恶变的过程中发挥的作用还有待进一步研究。

2　Caveolin-1与肿瘤血管生成

2.1Caveolin-1对肿瘤血管生成的抑制作用

多数研究表明，caveolin-1通过抑制血管的新生，从而抑制肿瘤细胞的发生与发展。通过对肿瘤微血管通透性的测定，证实了caveolin-1是调节血管生成的关键分子，能抑制肿瘤血管的形成，同时能降低肿瘤微血管通透性。Caveolin-1的脚手架区cavtratin能够抑制肿瘤微血管的通透性，从而抑制鼠肿瘤的进展[25]。在胰腺癌中，caveolin-1与其它信号分子共同作用抑制肿瘤血管生成[26]。

Caveolin-1对肿瘤血管生成的抑制作用可通过多种途径实现。Fang K等[27]发现窖蛋白-1可以抑制KDR的信号通路，对内皮细胞的增殖产生抑制作用，从而抑制了肿瘤血管的新生。而降低前列腺癌基质细胞中caveolin-1的表达能促进Akt磷酸化，提升转化因子β1的活性，促进肿瘤血管新生[28]。Caveolin-1的脚手架区可与控制血管内皮细胞合成的一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)结合，抑制其活化，从而破坏内皮屏障功能，发挥抑制血管新生的作用[29-30]。Caveolin-1还可以通过生长因子受体介导的Ras途径及整合素介导的Src酪氨酸激酶途径来抑制血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的活性，进而抑制VEGF介导的内皮细胞迁移及微血管重建的作用[11,31]。除此之外，caveolin-1还可以通过调整细胞周期，使内皮细胞处于G0/G1期从而抑制内皮细胞的增殖[27]。

2.2Caveolin-1对肿瘤血管生成的促进作用

Caveolin-1对肿瘤血管生成的促进作用也在众多研究中得到肯定。Zhang等[32]报道，caveolin-1在肝癌转移及预后较差的患者的癌细胞中的过量表达与VEGF、微血管密度(microvessel density, MVD)有关。Caveolin-1蛋白在前列腺的肿瘤细胞及尤文氏肉瘤中，不但能够起到抗凋亡的作用，还能作为促血管生成的因子促进肿瘤的转移[33-34]。而Yang等[35]也发现，caveolin-1呈阳性的前列腺癌患者的微血管密度明显高于caveolin-1呈阴性的患者。这提示着caveolin-1可以通过介导血管生成促进肿瘤的发生发展。

Caveolin-1促进肿瘤血管生成的机制有多种。血管内皮生长因子受体(VEGFR-2)与caveolin-1的共存在肿瘤细胞的生长与增殖的过程中起到了重要作用。张志波等[17]发现caveolin-1表达量与VEGF，MVD和(尿酸)UA呈正相关，随着caveolin-1表达量的增加，肝细胞癌(HCC)的侵袭转移现象更加显著，其机制可能是caveolin-1诱导HCC表达VEGF，从而促进肿瘤血管生成而实现了肿瘤的侵袭与转移。Caveolin-1通过对内皮血管形成及壁细胞聚集过程的调节，间接地对肿瘤血管生成起到了决定性作用[36]。在血管生成的过程中，需要内皮细胞的增殖、迁移和分化。而caveolin-1的Tyr14磷酸化是内皮细胞具有极性的前提条件。研究发现减低caveolin-1的表达量，内皮细胞的极性和运动会被抑制[37]。因此，caveolin-1可能通过Tyr14磷酸化途径促进了肿瘤血管的生成。

2.3Caveolin-1对肿瘤血管生成发挥作用不同的原因

为何caveolin-1对肿瘤血管生成的作用不同呢？VEGF及一氧化氮(NO)是促进血管生成的有效因子，而eNOS及VEGFR2皆存在于caveolae中，因此caveolin-1可能是肿瘤血管生成促进剂与抑制剂共同作用的靶点。有学者认为，caveolin-1的表达量是随着内皮细胞发育阶段的不同而随之变化的，在内皮细胞的增殖过程中，caveolin-1起到抑制肿瘤血管的生成作用，而在内皮细胞的迁移与分化阶段，caveolin-1能够促进肿瘤血管的生成作用[27]。同时，caveolin-1对VEGF的作用也不容忽视。Caveolin-1诱导HCC产生VEGF，促进肿瘤血管生成[17]；而在前列腺癌中，caveolin-1蛋白与VEGF表达呈负相关性[38]。这说明，caveolin-1在不同类型的肿瘤中，会产生不同的影响。早在几年前，Tahir等[39]发现前列腺癌的肿瘤细胞能够分泌caveolin-1，起到促进肿瘤血管生成的作用。说明即使在同一部位肿瘤中，caveolin-1对血管的作用也是随着肿瘤的不同分期、肿瘤的类型而变化的。而caveolin-1基因突变对肿瘤血管生成的影响是否会与对肿瘤细胞产生的影响相同呢？是否会有野生型caveolin-1基因对肿瘤血管生成具有抑制作用，而发生基因突变的突变型caveolin-1基因对肿瘤血管的生成起到促进作用的现象呢？目前为止，人类对caveolin-1对肿瘤血管生成的影响尚不明确，还有待进一步探索。

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Role of caveolin-1 in tumor and tumor angiogenesis

SUN Yuan, ZHOU Hui-min

(DepartmentofMicrobiology,DalianMedicalUniversity,Dalian116044,China)

Caveolin-1，the marker protein of caveolae, could recognize a variety of signal molecules and might be related to tumor metastasis and angiogenesis. The role of caveolin-1 in tumor angiogenesis has not been ascertained yet. It has been shown that caveolin-1 might play a dual function in tumor angiogenesis: either promoting or inhibiting. Caveolin-1 might act as an early diagnostic marker and therapeutic target in carcinoma. This article will review the effects of caveolin-1 on tumor invasion and angiogenesis and discuss the underlying mechanisms.

caveolin-1; carcinoma; angiogenesis

综述10.11724/jdmu.2015.03.22

国家自然科学基金项目(81271910)；辽宁省百千万人才资助项目(2012921014)

孙 园(1991-)，女，辽宁沈阳人，硕士研究生。E-mail：sunyuan91@139.com

周慧敏，副教授。E-mail：zhouhm@dlmedu.edu.cn

R730.1

A

1671-7295(2015)03-0293-04

2014-09-25；修回时间：2015-04-27)