抗VEGF药物治疗糖尿病黄斑水肿的临床应用

陈丽华 综述，莫纯坚 审校

糖尿病是以血糖升高为特征的慢性疾病，增加了心血管疾病、肾功能衰竭、神经系统损害等疾病的风险，进而导致一系列并发症［1］。糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是最常见的糖尿病眼底并发症，也是发达国家重要的致盲性眼病［2］。在DR中，糖尿病黄斑水肿(diabetic macular edema，DME)是造成糖尿病患者视功能恶化最主要原因［3］。目前普遍认为血-视网膜屏障(blood-retinal barrier，BRB)破坏导致的黄斑区内层视网膜液体积聚是发生DME最主要的原因［4］。BRB结构和功能的完整是维持视网膜功能正常的重要因素，当屏障遭到破坏时，血浆内大量蛋白和水分渗透进入视网膜实质层，导致视网膜细胞外间隙显著扩张，发生黄斑水肿。临床常用的激光光凝治疗有可能加重炎症反应甚至增加血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的释放，从而加重 DME［5］。因此，寻找BRB的保护性因子是治疗DME的关键［6］。本文对BRB的保护性因子——血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)治疗DME的新进展进行综述。

1 VEGF在糖尿病黄斑水肿发病机制中意义

VEGF是高效的、可扩散的内皮细胞特异性有丝分裂原，以同源二聚体形式存在，大约45 kDa［7］。血管内皮细胞、胶质细胞、周细胞、视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)等多种细胞均可分泌VEGF，它可以调节体内多种重要的生理过程，如脉管系统的生成和修复、血流凝固、肾小球率过滤、上皮修复、视网膜渗透等。人类VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 和胎盘生长因子［8］。其中，VEGF-A是研究最深入和最广泛的成员，是DME中新生血管形成和血管渗透性的主要调节因子［9］。所有的VEGF家族成员都通过VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3这3个酪氨酸激酶受体传递信号。大部分的血管生成和血管渗透性的调控是由VEGF-A激活血管内皮细胞表面的VEGFR-2来实现的［9］。

DME的发生发展与VEGF密切相关且VEGF表达水平在DME中显著升高［10］。糖尿病患者长期的慢性高血糖状态使视网膜内的VEGF表达上调，刺激细胞间黏附分子(intercellular adhesion molecule，ICAM-1)和血管细胞间黏附分子(vascular cell adhesion molecule，VCAM-1)的分泌，促进视网膜毛细血管内的白细胞黏附，同时启动炎症反应，引起DR并导致视网膜血管渗透性升高［11］。DR所引起的缺氧也能上调VEGF的表达，通过改变细胞连接的构象从而增大视网膜血管的通透性，破坏BRB，进一步促进DME。

2 抗VEGF药物治疗糖尿病黄斑水肿的临床研究

抗VEGF药物可以减少周细胞、RPE及血管上皮细胞VEGF的表达，进而降低视网膜血管通透性，保护BRB、防止黄斑区内层视网膜液体积聚，是治疗DME的重要靶点。抗VEGF的药物采用玻璃体内注射给药，既保证了药效的最大化又使全身不良反应最小化［12］。近年来，大量研究就抗VEGF药物Ranibizumab、Regaptanib、Bevacizumab 和 Aflibercept的疗效和安全性进行了分析。

2.1 Ranibizumab 又名兰尼单抗或雷珠单抗(Lucentis)，是人工重组的鼠多克隆抗VEGF抗体衍生体，能够与目前已知的所有VEGF-A亚型结合并使其失活［13］。Ranibizumab抑制新生血管形成且降低血管通透性，对稳定或改善DME患者视力和缓解黄斑水肿具有明显作用，2012年FDA批准用于治疗DME。

包含7篇随机对照试验的Meta分析评估了各种Ranibizuma治疗 DME的疗效［14］。单用 Ranibizumab治疗、Ranibizumab联合激光光凝术治疗和单用激光光凝术治疗，在最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)改善和中心凹视网膜厚度(central macular thickness，CMT)降低方面，前二者明显优于后者(P≤0.001)，但单用Ranibizumab治疗与Ranibizumab联合激光光凝术治疗效果无明显差异(P ＞0.05)。Liegl等［15］对 Ranibizumab加激光光凝术的标准联合疗法和单用Ranibizumab治疗进行了疗效评估，Ranibizumab联合治疗组为前3个月使用Ranibizumab，随后进行激光光凝术治疗。12个月后，两组BCVA均有提高，Ranibizumab联合治疗组和Ranibizumab单药治疗组分别提高8.41个字母和6.31个字母(P=0.258);前者有35%的患者需要额外Ranibizumab注射治疗，而后者有84%需要额外Ranibizumab注射治疗(P≤0.001)。这提示Ranibizumab联合激光光凝治疗较单药治疗在获得相同的视力矫正效果的同时，可以减少复治率。

另一篇 Meta分析比较了 Ranibizumab治疗DME与非 Ranibizumab治疗 DME的安全性［16］，以脑血管意外、心肌梗死、血管性死亡、总死亡率为观察指标，选择相对危险度(relative risk，RR)为效应尺度。结果显示脑血管意外RR为0.8(P=0.57)、心肌梗死0.91(P=0.78)，血管性死亡RR为1.29(P=0.53)，总死亡率 RR为1.92(P=0.16)。这些数据说明了，Ranibizumab治疗DME较非Ranibizumab并未增加危险性，证明了其安全可靠。

2.2 Pegaptanib 又名为哌加他尼钠(Macugen)，含28个核苷酸RNA寡链核苷酸适配子，选择性对VEGF-A165亚型具有特异性拮抗作用。2004年FDA批准Pegaptanib用于治疗新生血管性老年性黄斑病变，后用于DME。

日本一项Ⅲ期临床试验研究了玻璃体注射Pegaptanib治疗DME的有效性和安全性［17］。243名DME患者每6周随机接受一次Pegaptanib注射或假注射，在24周评估两组疗效，54周评估两组安全性。24周时，Pegaptanib组使用ETDRS图表检测视敏度(visual acuity，VA)发现提高10个字母的患者比例为20.3%，较假手术组的5.0%显著升高(P=0.0003)。54周时，两组发生与治疗相关的不良反应比率分别为10.6%和10.0%，差异无统计学意义(P＞0.05)。Sivaprasad等［18］的研究也证明了 Pegaptanib治疗DME安全有效，且耐受性好。但由于Pegaptanib的作用靶点单一，抗VEGF-A的作用有限，其临床意义有待深入探讨。

2.3 Bevacizumab 商品名为贝伐单抗(Avastin)，是最常用的重组人 IgG抗体，可对目前已知的VEGF-A家族所有亚型均发挥抑制作用。Bevacizumab最先被批准应用于转移癌的治疗，由于其抑制新生血管生成、降低血管通透性的作用，有治疗DME的临床价值。

纳入5项随机对照试验的Meta分析对玻璃体注射Bevacizumab治疗DME和黄斑光凝治疗DME的安全性和有效性进行了研究［19］。分别以各组治疗后1、3、6、12和24个月的CMT和 BCVA改变作为检测指标。1个月后，Bevacizumab组在改善CMT(P=0.01)和BCVA(P=0.02)方面均优于黄斑光凝组。而3个月后两组改善CMT(P=0.05)和BCVA(P=0.31)、6个月后两组改善CMT(P=0.29)和BCVA(P=0.30)、12个月后两组改善CMT(P=0.56)和BCVA(P=0.23)以及24个月后两组改善CMT(P=0.71)和BCVA(P=0.52)无明显统计学差异。这些数据表明，Bevacizumab治疗DME在早期可较黄斑光凝明显改善视功能，而后期与光凝治疗无明显差异。

另一项Meta分析研究了Bevacizumab单药和Bevacizumab联合糖皮质激素曲安奈德治疗DME的疗效和安全性［20］。3个月后，联合治疗组较单药治疗组CMT显著降低(P=0.001);而在6周(P=0.53)、6个月(P=0.76)、12个月(P=0.34)、24 个月(P=0.09)时，两组CMT改善无显著差异。联合治疗组较单药治疗组BCVA的改善在6周(P=0.66)、3个月(P=0.98)、6 个月(P=0.81)、12 个月(P=0.07)、24个月(P=0.80)时均无显著差异。然而，联合治疗组额外的曲安奈德注射较bevacizumab单药治疗显著增加眼内压(P＜0.01)。Bevacizumab单药与Bevacizumab联合糖皮质激素治疗DME疗效差异不大，甚至联合治疗获益更大，但联合治疗增加了眼内压风险。

2.4 Aflibercept 又名阿柏西普(Eylea)，是人源化的VEGF受体融合蛋白，能够与所有类型的VEGFA、VEGF-B及相应的胎盘生长因子结合。2011年FDA批准Aflibercept用于年龄相关黄斑变性的治疗，2012年FDA批准用于治疗视网膜中央静脉阻塞后的视网膜水肿。Aflibercept治疗DME的临床应用越来越广泛，可以获得兰尼单抗和贝伐单抗相同的疗效，甚至获益更优［21-22］。

Korobelnik等［23］对Ⅲ期 VISTA-DME 和 VIVIDDME研究的Aflibercept和激光光凝治疗DME进行了分析。在VISTA-DME和VIVID-DME两项研究中，患者随机接受每月2 mg Aflibercept、每2个月2 mg Aflibercept(最初5个月每月2 mg Aflibercept治疗后)或激光光凝治疗，检测终点指标为BCVA和CMT。数据表明，治疗52周后，VISTA研究中每月2 mg Aflibercept组、每2个月2 mg Aflibercep组、激光光凝治疗组的BCVA相对基线增加字母数分别为12.5、10.7、0.2，前二者较后者有显著统计学差异(P＜0.0001)。VIVID研究中，每月2 mg Aflibercept组、每2个月2 mg Aflibercep组、激光光凝治疗组的BCVA相对基线增加字母数分别为10.5、10.7、1.2，前二者较后者也有显著统计学差异(P＜0.0001)。在VISTA研究中，三组 CMT降低程度分别为185.9、183.1 和73.3 μm(P ＜0.0001);VIVID 研究中，三组CMT降低程度分别为195.0、192.4和66.2 μm(P＜0.0001)。以上数据表明，与激光光凝治疗相比，这2种不同的Aflibercept给药方案均可以使视功能得到了明显、持续的改善。

3 结语

DME严重危害糖尿病患者视力，除了严格控制血糖外，目前DME的主要治疗方式为激光光凝、糖皮质激素抗炎治疗及抗VEGF治疗。VEGF是DME发病的关键因子，近期的临床研究发现以VEGF为靶向的抗VEGF药物治疗DME在保护和改善视力方面有深远的临床意义。大量研究对抗VEGF药物Ranibizumab、Pegaptanib、Bevacizumab 和 Aflibercept的疗效和安全性进行了研究和系统分析，发现抗VEGF药物更优于传统激光治疗或糖皮质激素治疗，特别是抗VEGF药物与传统药物联合使用是否获益更大，还需要更大样本的临床试验进一步探索。

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