布托啡诺联合芬太尼术后静脉自控镇痛有效性及安全性的Meta分析

方宝霞，陈富超，杨兴明，袁 妮，朱 军

(1．湖北医药学院附属东风医院药学部;2．湖北医药学院药学院，湖北十堰 442008)

布托啡诺是一种混合型阿片受体部分激动—拮抗镇痛药，其在激动κ受体的同时，部分的激动并拮抗μ受体，具有与吗啡类似的镇痛作用，但是呼吸抑制、皮肤瘙痒等不良反应明显低于吗啡。因此，近年来广泛用于术中辅助镇痛和术后患者自控镇痛［1]。芬太尼是一种强效μ受体激动剂，脂溶性高，具有起效快，镇痛作用强的特点，国内外广泛用于术后静脉自控镇痛(PCIA)。但单用曲马多或芬太尼进行术后PCIA镇痛时，胃肠道反应、呼吸抑制、皮肤瘙痒、头晕等不良反应发生呈明显剂量相关，为临床镇痛带来一定的困扰，也使临床医师努力寻找解决办法。

多模式镇痛(平衡镇痛)，其原理就是联合不同作用机制的镇痛药物或镇痛方法，以增强镇痛效果，减少不良反应的发生［2]。由于布托啡诺与芬太尼镇痛作用靶点与机制不同，理论上将布托啡诺与芬太尼联合应用可以发挥协同作用，有利于降低药物不良反应(ADR)的发生。基于多模式镇痛理论，目前，临床广泛将芬太尼与布托啡诺联合PCIA用于术后镇痛。本研究通过对应用布托啡诺联合芬太尼术后PCIA镇痛的随机对照试验(RCT)进行系统评价，来客观认识两药联合应用用于术后镇痛的效果和安全性，以期为临床使用该镇痛治疗方案提供依据。

1 资料与方法

1．1 纳入标准

1．1．1 研究类型 比较布托啡诺联合芬太尼与单用两药镇痛效果的随机对照试验。

1．1．2 研究对象 行全麻手术且术后行PCIA的患者，年龄、性别、种族不限。

1．1．3 干预措施 试验组:布托啡诺联合(复合)芬太尼术后PCIA镇痛，对照组患者则为单用布托啡诺或芬太尼PCIA镇痛。

1．1．4 结果指标 有效性:术后12、24、48 h不同时间点VAS评分与RSS评分;安全性:术后消化道反应、眩晕、嗜睡等ADR发生率。

1．2 排除标准 (1)排除硬膜外镇痛或其他术后未行PCIA镇痛的患者;(2)排除术中给药且术后未用PCIA镇痛的患者;(3)排除干预措施除镇痛药物外的其他药物的文献。

1．3 检索策略 计算机以“布托啡诺、芬太尼、镇痛”为检索词检索中国生物医学文献数据库、中国知网与维普;以“butorphanol、fentanyl、patient－controlled analgesia、PCA”等为检索词检索PubMed与ISI。

1．4 文献筛选、数据提取及质量评价 检索到的文献先由2名研究者独立筛选，提取数据并评价文献质量，然后交叉核对，如有分歧则由第3名研究者裁决是否纳入该文献。文献的资料提取包括:文献题名、作者、出处、发表年份、编号、试验分组、样本量、手术方式、干预措施、给药剂量、VAS评分与RSS评分的均值及标准差、不良反应发生情况等。本研究主要根据 Cochrane Reviewers Handbook5．0的标准对纳入文献进行质量评价。将每条质量标准按达到情况划分为“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)或“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况);若该研究满足所有的质量评价标准，存在偏倚的可能性很小，为A级;若该研究任何一条或多条评价标准仅为部分满足，存在偏倚的可能性为中度，为B级;若任何一条或多条评价标准完全不满足，存在偏倚的可能性很大，为C级。

1．5 数据处理 采用Review Manager5．2软件进行Meta分析。首先采用χ2检验对纳入研究进行异质性检验，当P＞0．05时则各临床研究间不存在异质性，采用固定效应模型进行Meta分析;当各研究结果间存在异质性(P＜0．05)时，分析产生异质性的原因，并将可能导致异质性的因素进行亚组分析，若各研究结果间存在统计学异质性而无临床异质性时，采用随机效应模型。对二分类变量采用优势比(OR)，对连续性变量采用加权均数差(WMD)表示，两者均以95%可信区间表示。

2 结果

2．1 文献检索结果与质量评价 根据上述检索策略，共检索到公开发表文献132篇，通过阅读文献和摘要、纳入与排除标准剔除112篇，有20篇文献纳入研究［3－22]，且全为中文文献，包括病例 1 649 例，其中曲马多联合芬太尼组658例，单用布托啡诺组333例，单用芬太尼组658例。纳入的20篇文献均采用随机分组，有5篇注明采用盲法，其余均未标注是否采用盲法。所有研究均不清楚是否采用意向性分析及是否有选择性报告偏倚。所有纳入的文献的一般资料结果见表1。

2．2 Meta 分析结果

2．2．1 联合用药组与单用布托啡诺组VAS评分的比较 在术后12、24与48 h时点VAS评分的比较，联合用药组与单用布托啡诺组在各亚组的临床研究间均存在统计学异质性，故采用随机效应模型进行分析，结果显示联合用药组在术后12、24和48 h患者镇痛效果均优于单用布托啡诺组，且均有统计学意义，见表2。

2．2．2 联合用药组与单用布托啡诺镇静评分的比较 分别有 11 个［4－5，7－11，16－19]，13 个［3－5，6－11，16－19]，9 个研究［3，5，7－9，16－18]报道了术后 12、24、48 h 的 RSS评分，Meta分析结果显示:各研究间存在异质性，采用随机效应模型进行分析，结果显示联合用药组在术后12 h时间点患者镇静与单用布托啡诺组无统计学意义，单在24和48 h患者的镇静效果均优于单用布托啡诺组，且均有统计学意义，见表2。

2．2．3 联合用药与单用布托啡诺不良反应的比较

术后恶心呕吐是术后及阿片类药物常见的并发症，11 个纳入研究［3，5－9，11，16－19]报道了术后恶心呕吐的发生率，各研究间同质性检验结果:P=0．24，

表明11项研究具有同质性，采用固定效应模型进行分析，结果显示联合用药组术后恶心呕吐发生率是单用布托啡诺组的 0．76倍［OR=0．76，95%CI(0．49，1．18)，P=0．22]，差异无统计学意义;在术后皮肤瘙痒方面，联合用药组发生率低于单用布托啡诺组，但无统计学差异;而在术后头晕、总ADR发生率方面，联合用药组发生率分别是单用布托啡诺组的0．45与0．43倍，优势比 OR(95%CI)分别为0．45(0．28，0．75)与 0．43(0．23，0．78)，且有统计学意义。

表1 纳入研究的基本特征

表2 布托啡诺联合芬太尼与单用布托啡诺PCIA术后镇痛Meta分析结果

2．2．4 联合用药组与单用芬太尼组VAS评分的比较 在术后 12 h［4－5，7－19，21，22]，24 h［3－5，6－22]与 48 h［3－5，7－10，12－14，16－18，21]时间点 VAS 评分的比较，各亚组的临床研究间均存在统计学异质性(P＜0．01)，故采用随机效应模型进行分析，结果显示，在术后12与24 h时间点联合用药组患者VAS评分低于单用芬太尼组，但无统计学意义，加权均数差WMD(95%CI)分别为 0．01(－0．12，0．09)、－0．01(－0．15，0．12)，P 均 ＞0．05;而在术后 48 h 时间点有统计学意义，加权均数差WMD(95%CI)为－0．11(－0．2，－0．01)，P=0．03。

2．2．5 联合用药组与单用芬太尼组RSS评分的比较 14个研究报道了术后12 h的RSS评分，由于各试验间间患者年龄、手术种类、手术方式、给药剂量不同等因素，导致统计学的异质性(P＜0．01)，因此采用随机效应模型进行分析，结果显示，联合用组术后RSS评分较单用芬太尼组在12 h时间点时高，且两组差异有统计学意义，权均数差 WMD(95%CI)为 0．19(0．03，0．35);在术后 24 与 48 h时间点的RSS评分比较，Meta分析结果显示，术后24与48 h的Rss评分均无统计学意义，加权均数差WMD(95%CI)分别为 0．10(－ 0．14，0．34)、0．06(－0．01，0．14)。

2．2．6 联合用药组与单用芬太尼组不良反应的比较 各研究间无统计学异质性，故采用固定效应模型进行分析。

术后恶心呕吐方面共有 19 篇研究［3－5，6－9，11－22]报道，Meta分析结果显示联合用药组术后恶心呕吐发生率是单用芬太尼组的0．25倍［OR=0．25，95%CI(0．18，0．34)，P ＜ 0．05]，差异有统计学意义;在术后皮肤瘙痒方面，联合用药组的发生率是单用芬太尼组的0．29倍，且差异有统计学意义;而在头晕方面两组未见显著性差异，在总ADR发生率方面，联合用药组发生率是单用芬太尼组的0．31倍［OR=0．31，95%CI(0．24，0．42)，P ＜0．05]，差异有统计学意义。

3 讨论

术后疼痛及其应激反应是引起术后并发症和影响术后恢复的关键因素，一个有效的术后镇痛治疗方案有利于维持生理功能的稳定与缩短住院时间。近年来，将不同类型镇痛药或镇痛方法进行联合的多模式镇痛是术后镇痛的研究热点［2]。芬太尼是一种强效μ受体激动剂，布托啡诺是混合型阿片受体激动—拮抗剂，主要激动κ受体，部分激动并拮抗μ受体。实验和临床研究表明联合μ受体和κ受体激动剂镇痛具有药物协同作用，在获得良好镇痛同时并减轻或减少单种药物不良反应和剂量。应用小剂量μ受体拮抗剂，可出现阿片类受体活性增强—上调现象，使阿片受体亲和力上调，从而增强阿片类药物的镇痛作用，减少阿片类药物的用量，减少相关并发症的发生率。基于以上研究及多模式镇痛理论，临床广泛将布托啡诺联合芬太尼PCIA用于术后镇痛，为探讨布托啡诺与芬太尼联用PCIA用于术后镇痛的临床疗效与安全性，本文对近年来应用布托啡诺联合芬太尼术后PCIA镇痛的RCT进行了Meta分析。

本研究收集20篇RCT，以不同时点VAS评分与RSS评分作为有效性评价指标，以术后恶心呕吐、头晕、嗜睡等发生率等为不良反应指标进行Meta分析。研究结果显示:在术后镇痛与镇静方面，布托啡诺联合芬太尼组与单用布托啡诺或单用芬太尼组均能获得良好的镇痛效果;而在临床安全性方面，PCIA镇痛术后常见的ADR，如恶心呕吐、眩晕、嗜睡、呼吸抑制、皮肤瘙痒等，联合用药组比单用芬太尼或布托啡诺组均明显降低，提示联合用药具有良好的安全性。另外，布托啡诺与芬太尼在一次性自控镇痛泵的配伍稳定性已有文献进行了研究，且证实在术后用于镇痛168 h内能保持稳定［23]。

本研究的不足之处和局限性:(1)纳入20项RCT均为中文文献，国外尚无两药联合用于术后PCA镇痛的临床研究，因符合纳入标准的文献有限，样本量相对不足，可能导致检验效能不足;(2)大部分RCT的样本量偏小，难以发现发生率较低的严重ADR;(3)纳入RCT的文献质量不高，根据文献质量评价标准，仅有4篇为B级质量文献，所有研究均不清楚是否采用意向性分析及是否有选择性报告偏倚，因此存在选择性偏倚和测量偏倚的可能;(4)纳入RCT中的手术类型、镇痛药物浓度、给药剂量、结局指标存在一定差异性。上述因素均有可能影响综合分析结论，尚需更多设计严谨的高质量研究以减少和降低偏倚对研究结果的影响，因此，当前的证据水平仅能初步评价布托啡诺联合芬太尼术后PCA镇痛的安全性和有效性。

［1] 陈富超，方宝霞，李 鹏，等．酒石酸布托啡诺联合用药用于术后自控镇痛的研究进展［J]．实用药物与临床，2013，16(8):734－736．

［2] 陈富超，周 甜，李春雷，等．盐酸曲马多复合氟比洛芬酯术后自控镇痛效果与安全性的Meta分析［J]．湖北医药学院学报，2014，33(2):136 －140．

［3] 江海霞，杨文燕，苏彦伊．布托啡诺芬太尼联合治疗术后患者自控静脉镇痛的临床疗效观察［J]．昆明医科大学学报，2012，33(6):109－112．

［4] 何 蕾，张小洺，徐 亮．酒石酸布托啡诺与芬太尼联合用于妇科患者术后静脉自控镇痛的临床研究［J]．华西医学，2012，27(3):375－378．

［5] 黄雪莲，陈秋萍，张永华，等．布托啡诺复合芬太尼用于老年患者术后镇痛［J]．江苏医药，2009，35(5):605．

［6] 何碧华，谢汉镔，龚子曦，等．布托啡诺复合芬太尼用于烧伤整形患者术后自控镇痛的临床效果［J]．现代医院，2012，12(6):9－11．

［7] 何绍明，周 宁，李 辉，等．布托啡诺与芬太尼联合用于术后病人自控静脉镇痛［J]．临床麻醉学杂志，2007，23(8):643－644．

［8] 刘兴均．布托啡诺联合芬太尼在下肢骨折术后静脉镇痛中临床疗效观察［J]．淮海医药，2010，28(1):56 －57．

［9] 夏海杰，赵 敏，吴安生，等．布托啡诺联合芬太尼用于老年患者术后自控镇痛效果及对呼吸的影响［J]．海峡药学，2013，25(5):94－96．

［10]曹慧茹，周永连，王冬青．酒石酸布托啡诺复合芬太尼联合用于术后镇痛［J]．江苏医药，2009，35(8):980 －981．

［11]曾宪阳，刘纪泽，李桂芹．布托啡诺复合芬太尼用于剖宫产术后静脉镇痛［J]．辽宁医学杂志，2010，24(3):119 －122．

［12]姜秀玲．布托啡诺与芬太尼联合用于术后病人镇痛的效果观察［J]．右江医学，2010，38(1):47 －48．

［13]林欣厦，蒋学斌，陈千煌，等．布托啡诺复合芬太尼用于妇科手术术后静脉镇痛［J]．浙江中西医结合杂志，2008，18(2):111－112．

［14]熊华平，徐志勇，朱爱兵．布托啡诺复合芬太尼用于妇科病人术后静脉镇痛临床观察［J]．安徽医药，2009，13(11):1405 －1406．

［15]王剑平，罗泽斌．布托啡诺复合芬太尼用于产妇术后镇痛临床观察［J]．现代医药卫生，2012，28(2):238 －239．

［16]苗秀娟，蒲瑞华，聂新发，等．布托啡诺应用于下肢骨折手术镇痛疗效分析［J]．中国误诊学杂志，2009，9(24):5847 －5848．

［17]赵 倩，方 懿．布托啡诺及芬太尼单独和联合应用于子宫全切术后 PCIA效果观察［J]．重庆医学，2011，40(9):908 －910．

［18]郑文泽．布托啡诺复合芬太尼用于腹部手术患者自控静脉镇痛［J]．医学信息，2010，23(9):56．

［19]顾天玉，张 靖，杨雪峰．布托啡诺联合芬太尼用于腹腔镜胆囊切除术后自控镇痛的临床观察［J]．南通大学学报(医学版)，2012，32(2):136 －137．

［20]范妍新，李 阳．酒石酸布托啡诺联合芬太尼用于全髋置换术后静脉自控镇痛的临床观察［J]．中国伤残医学，2011，19(12):55．

［21]邓喜喜．布托啡诺复合芬太尼在骨科手术后静脉镇痛中的应用［J]．实用中西医结合临床，2009，9(6):2 －5．

［22]魏 来，徐军美，钱自亮．布托啡诺复合芬太尼用于甲状腺手术病人术后镇痛的效果观察［J]．中国现代医学杂志，2010，20(6):914－916．

［23] Chen FC，Fang BX，Li P，et al．Physico － chemical stability of butorphanol－tramadol and butorphanol－fentanyl patient－controlled analgesia infusion solutions over 168 hours［J]．Pharmazie，2014，69(8):585 －588．