抗肿瘤药物心脏毒性作用机制研究进展

覃业语，苏素文

(1.海南省人民医院药学部，海南 海口 570311；2.河北医科大学基础医学院，河北 石家庄 050017)

抗肿瘤药物心脏毒性作用机制研究进展

覃业语1，苏素文2

(1.海南省人民医院药学部，海南 海口 570311；2.河北医科大学基础医学院，河北 石家庄 050017)

癌症已经成为全世界人类最大致死原因，发病率与死亡率均呈持续上升趋势。抗肿瘤药物的单独应用或联合放化疗是当前最重要而且极其强大的抗癌工具，但是同时具有一定的潜在心脏毒性。抗肿瘤药物对心脏有多种损害机制及不同临床表现，对患者的生存和预后有着明显影响。近年来临床研究对于抗肿瘤药物的心脏毒性给予高度关注，也取得了一定进展。本文就临床常用抗肿瘤药物对心脏的损害及其发生机制等研究进展进行了综述。

肿瘤；心脏毒性；化疗药物；靶向药物

世界卫生组织(WHO)在2014年的世界癌症日到来之际发布了《世界癌症报告》。报告显示全球2012年约有1 400万新发癌症病例，因癌症死亡人数高达820万，并预测在未来20年内，世界每年新增癌症病例将增长至2 200万，因癌症死亡患者数将达1 300万；2012年中国新增癌症病例为306万例(约占全球新增癌症病例的20%)，因癌症死亡220万例(约占全球25%)，在我国城乡居民死因调查中，癌症已排在前列[1]。癌症的治疗是一项国家重大公共卫生及经济学问题，首要任务是研究新的有效的治疗方法，并监测其安全使用。目前国内外对抗癌症的最重要也是最强大的工具仍然是抗肿瘤药物，通过抗肿瘤药物的单独应用或联合放化疗来控制患者病情的发展，延长癌症患者的生存期。但是，抗肿瘤药物对人体具有一定潜在的心脏毒性，这种毒性作用有多种不同损害机制和临床表现，如早期的亚临床症状、晚期的不可逆心力衰竭等，严重影响了患者的长期生存和预后。随着医疗技术的发展，抗肿瘤药物引起的心脏毒性逐渐被各学科临床专家所熟悉与重视，而其发生机制还不是很明确。本文就临床常用抗肿瘤药物对心脏的损害及其发生机制等研究进展进行了综述。

1 抗肿瘤药物相关的心脏毒性的定义和临床表现

抗肿瘤药物心脏毒性是指在使用某些抗肿瘤药物对癌症患者进行治疗后，药物对患者心肌和/或心电传导系统产生毒性作用，从而引起的心脏病变。抗肿瘤药物心脏毒性的患者具有以下一项或多项临床表现：(1)表现为整体功能降低或室间隔运动明显降低的心肌病，左心室射血分数(Left ventricular enjection fraction，LVEF)降低；(2)充血性心衰(CHF)相关的症状；(3)第3心音奔马律、心动过速等CHF相关的体征；(4)LVEF较基线降低至少5%至绝对值＜55%，伴随CHF的症状或体征；或LVEF降低至少10%至绝对值＜55%，未伴有症状或体征[2-3]。常见的可引起心脏毒性的抗肿瘤药物主要有两大类：一类是化疗药物，包括中蒽环类、紫杉类、铂类以及氟尿嘧啶类等，另一类是分子靶向药物，如如曲妥珠单抗和拉帕替尼等。联合化疗或化疗加靶向治疗能增强癌症治疗的疗效，但往往会加重患者的心脏毒性。可结合患者的病史和临床表现，通过其临床症状与心电图、超声心动图以及同位素扫描等检查结果综合进行诊断。

2 常见抗肿瘤药物引起心脏毒性的临床表现及其作用机制

2.1 化疗药物 化学治疗(简称化疗)在肿瘤治疗中的到了广泛应用并起到了重要作用。通过化疗能诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，和/或抑制肿瘤血管生成。当心脏发生这些作用机制时，可能会导致细胞分化终末期，缺乏增殖潜力，细胞凋亡或者器官功能障碍，最后发展为累积的心肌损伤和内源性心脏修复能力的失衡从而最终导致心力衰竭。

2.1.1 蒽环类药物 蒽环类药物(阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、阿克拉霉素等)在过去的半个世纪被认为是最有效的抗肿瘤药物之一，其抗瘤作用强，疗效显著[4-5]。然而，蒽环类药物能通过累积和剂量依赖的方式引起心肌损害[6]。研究表明有些患者在接受长时间蒽环类药物化疗后会发生慢性心力衰竭和扩张性心肌病[7-8]。初次治疗就有可能导致心肌的损害[9]。蒽环类药物引起的心脏毒性反应可分为急性、慢性和迟发性毒性发应三种。急性心脏毒性主要表现为心脏节律失常，患者心电图的变化有非特异性的ST段抬高、T波异常或Q-T间期延长等，患者心功能表现为左心室射血分数(LVEF)降低及舒张末期压力增大。慢性心脏毒性常发生在化疗结束1年内，临床最为常见，主要表现为左心室功能障碍。迟发性心脏毒性常在化疗1年后或数年后发生，主要表现是由于心肌纤维数量减少，肌浆网结构异常引起扩张型心肌病、充血性心力衰竭等，慢性和迟发性的心脏毒性主要与累积的药物剂量呈正相关[10]。

蒽环类药物导致心脏毒性的机制还未明确，目前普遍认为是与铁离子介导的活性氧自由基(Reactive oxygen species，ROS)的产生、脂质过氧化反映出的氧化应激的增加，以及心肌线粒体DNA的损伤有关[11-15]。蒽环类药物与铁离子反应生成活性氧自由基，增加氧化应激，活性氧自由基会引起铁调控蛋白(IRP)紊乱和铁蛋白功能异常，从而引起铁离子内环境失衡。有研究认为蒽环类药物心脏毒性的产生与细胞凋亡、诱导p53蛋白表达、特异性基因表达异常、钙超载等有密切关系[16]。蒽环类药物累积的剂量与心脏毒性密切相关已被证实[17]，同时研究也表明心脏毒性的发生和发展与药物联用、联用的先后次序、其他治疗方法如放射线照射、患者年龄、性别等均有紧密联系。

2.1.2 烷化剂 烷化剂是治疗淋巴瘤、胸腺癌以及软组织肉瘤等多种恶性肿瘤的常用化疗药物。烷化剂与蒽环类药物不同，其累积剂量在化疗后短期内毒害性更强[18]，主要表现为心包炎、心电图提示ST段升高及T波倒置、心律失常等。高剂量的烷化剂环磷酰胺(CTX)能引起心肌毛细血管的改变，心肌组织中常伴有丙烯醛、磷酰胺氮芥等高浓度细胞毒性代谢产物漏出，发生出血性心肌坏死。另有研究认为烷化剂类心脏毒性可能原因是谷胱甘肽氧化还原循环代谢产物导致清除迟缓毒害心肌细胞[19]。烷化剂类心脏毒性的明确原因和机制尚不清楚。

2.1.3 铂类金属络合物 铂类金属络合物是目前全球使用量较大的抗肿瘤药物之一，其效疗确切，抗癌谱广，价格相对低。顺铂等铂类金属络合物可能引起高血压，水化期间加重了心脏负荷。铂类金属络合物心脏毒性可能的致病机制包括通过生成超氧自由基、氢氧自由基等引发脂质过氧化、通过阳离子代谢物损伤线粒体DNA[20-21]。Nieto等[22]认为顺铂的肾小管毒性引起的低镁血症可能是其心脏损害的原因。经顺铂治疗后长期生存的年轻患者中发生心血管疾病的风险会增加。

2.1.4 作用于细胞微管的药物 紫杉醇(TAX)被认为是迄今为止人类发现的最有影响力的抗癌药物，可用于十几种癌症的治疗，是作用于细胞微管的药物的代表性药物。TAX可引起一系列心脏不良反应，如无症状可逆性心动过缓、血压改变、心律失常、心肌炎、心包炎、心包填塞、急性心肌梗死等，其中最常见的反应是心动过缓[23]。Gianni等[24]认为TAX对心脏的自主节律及心脏传导有影响，可能是心律失常的原因。如TAX与蒽环类药物的联合使用，TAX能激活蒽环类药物代谢物的产生途径，可能会增加患者心脏毒性。Khakoo等[25]认为TAX可能对亚细胞的细胞器产生影响，也可能促使大量的组胺释放，从而干扰了心电传导功能，引起心律失常。

2.1.5 抗代谢药 氟尿嘧啶(5-Fu)是常用的影响核酸生物合成的抗代谢药物，能影响DNA合成，溶入RNA而干扰蛋白质的合成，从而抑制肿瘤细胞的生长增殖。氟尿嘧啶可引起冠脉痉挛致心肌缺血，患者在连续输注过程中可能出现心前区疼痛(心绞痛或非心源性)，心电图有可能无异常，临床偶见房颤、室颤、室性心动过速等症状，5-FU停药后，上述症状可持续数天至数周[26]。Keefe等[27]的报道显示，在使用5-FU治疗后，高达50%的患者出现了非特异性心电图改变，16%的患者提示心肌缺血的ST-T段压低或出现提示梗死的ST-T段抬高，而1.2%～18%的患者发生了心绞痛的症状，多数患者的症状在给予钙拮抗剂或硝酸盐后消失。多例患者心肌酶无明显变化，但仍出现心肌缺血，因此认为5-FU对心肌细胞的器质性损伤较少。

2.2 分子靶向药物 分子靶向药物是以细胞受体、关键基因和调控分子为靶点研制出的抗肿瘤化合物，它的出现无疑是肿瘤医学近十年以来的一大进步。分子靶向药物具有高选择性、低毒性和高治疗指数，可长期用药，目前已有10余种被批准用于实体瘤治疗[28]。分子靶向治疗在临床应用中已经成为当前抗癌治疗的新热点。分子靶向药物毒性机制与信号传导通路和药物作用的靶点紧密相关。随着肿瘤分子靶向药物在临床的应用,其心脏毒性也应该引起重视。

2.2.1 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗是全球第一个临床使用的针对ErbB2受体的人源化单克隆抗体。获得FDA批准用于HER-2阳性的乳腺癌和胃癌患者的标准治疗，主要是通过和肿瘤细胞表面的Her2蛋白结合来抑制信号传导来抑制肿瘤细胞的增殖。Her2信号转导直接参与了细胞增殖和分化，Her2蛋白存在于心肌细胞上，其Her2信号传导通路如被抑制则会诱导心肌细胞凋亡。曲妥珠单抗的抗肿瘤作用不是直接通过细胞毒性介导的，因此单独应用的临床反应有限[29-30]。曲妥珠单抗的心脏毒性的作用机制并没有完全明了，但是阻滞表皮生长信号通路(ErbB2)影响了正常心脏的生长发育。有研究表明，敲除基因ErbB2和ErbB4或配体NRG-1的后，导致小鼠胚胎期出现异常的心室小梁形成[31]。Ozcelik等[32]发现在敲除小鼠的Her2基因后，其Her2蛋白不表达，同时出现了扩张性心肌病，收缩力降低，抗应激能力减弱。也有学者认为，曲妥珠单抗可能会对线粒体的完整性有影响，三磷酸腺苷损耗，心肌收缩功能出现障碍，通常情况下曲妥珠单抗不会引起心脏超微结构改变[33]。与蒽环类药物心脏毒性对比，曲妥珠单抗心脏毒性与其剂量不相关，有可逆性。可在治疗中止以后恢复，而再次治疗时可产生耐受。曲妥珠单抗与蒽环类药物联合使用时(特别是当阿霉素的剂量＞300 mg/m2时)可增加患者心脏毒性，此外还与患者的年龄是否大于50岁、是否有既往心脏病史、是否具有高体重指数等有关[34]。曲妥珠单抗诱导的心脏毒性通常情况下是无症状的，或者是伴随着左室射血分数(LVEF)降低、心动过速、胸痛、心悸、呼吸困难等症状，有发展成充血性心力衰竭的可能性，但发生率较低。

2.2.2 拉帕替尼 拉帕替尼具有双靶点作用机制，是一种包含ErbB2及表皮生长因子(Epidermal growth factor，EGF)受体的药物，这种全新的双重抑制机制可以提高抑癌疗效。Perez等[35]通过一项总样本量为3 689例、包涵44项Ⅰ期的临床试验研究分析了拉帕替尼的心脏毒性。结果显示1.6%的患者在拉帕替尼治疗期间出现了心脏射血分数降低，其中0.2%发生了严重左心室功能不全。研究结果还显示癌症患者发生拉帕替尼药物心脏毒性的比率低于曲妥珠单抗心脏毒性的发生率，而且妥珠单抗心脏毒性是可逆的。Hasinoff等[36]认为拉帕替尼的单独使用减少了磷酸化ERK(MARP)，心肌细胞的损伤在一定程度上与此相关。ABC型转运蛋白是ATP依赖性药物的外排泵，而拉帕替尼是对此有抑制作用。拉帕替尼与蒽环类药物联用可阻止其从细胞内流出，提高蒽环类细胞内药物的浓度从而加剧了心脏毒性。多数临床研究采用以下方法：若早期发现在应用拉帕替尼治疗过程中，患者若出现了隐匿性左心室功能不全，通常选择临时中断用药并间隔4周定期评估左心室射血分数，直至左心室功能不全得到缓解，之后再以低剂量拉帕替尼继续治疗；若治疗过程中患者出现了症状性心衰，则应完全停止使用拉帕替尼药物治疗。

3 结语

化疗和靶向治疗是肿瘤全完治疗的重要组成部分，在肿瘤的临床治疗中制定根治性或姑息化疗方案时，如何既用药物改善了患者病情，又能很好地控制药物带来的毒副反应，这在临床用药中非常重要。近年来的调查随访结果显示经蒽环类药物治疗后出现心衰的患者存活率不如经治疗后的转移乳腺癌比率，通过抗肿瘤药物治疗后的长期存活者存在的心脏原因所致的死亡率明显增高。随着新型抗肿瘤药物不断问世，在满足治疗需要的同时，要充分了解其作用机制、代谢及相互作用、毒副反应，并及时监控药物的心脏毒性，做到正面影响患者的生存及预后。对心脏病变患者进行有效的有针对性的治疗，同时对抗肿瘤药物相关的心脏毒性争取早预防、早发现，在出现不可逆的心脏损伤之前积极有效地处理。近年来关于抗肿瘤药物心脏损伤方面的研究不少，但药物引起心脏毒性作用机制仍未有突破性的研究进展，未来应在明确作用机制和预防减少心脏毒性发生等方面进一步展开探索。

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R979.1

A

1003—6350（2015）24—3661—04

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2015-06-08)

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