特应性皮炎自身免疫发病机制的研究进展

孙婧 弓娟琴 姚煦

特应性皮炎自身免疫发病机制的研究进展

孙婧 弓娟琴 姚煦

特应性皮炎主要表现为皮肤广泛红斑、丘疹、脱屑和顽固的瘙痒和皮肤干燥。在过去的30年中，世界多数国家特应性皮炎的患病率大幅度增加。皮肤屏障破坏、免疫功能异常、皮肤菌群改变是其发病的主要原因。近期研究发现，机体针对自身抗原的免疫反应可能是其顽固迁延的一个重要原因。自身抗原既可以通过与环境过敏原特异性IgE的交叉反应致病，也可通过直接激活T细胞发生自身免疫反应而致病。

皮炎，特应性；自身抗原；自身免疫疾病；交叉反应；T淋巴细胞；环境

特应性皮炎（AD）是一种常见的慢性复发性、炎症性皮肤病，主要表现为湿疹样皮炎和顽固的瘙痒及皮肤干燥。本病通常于婴幼儿期发病，不同年龄阶段有不同的特征性表现，病程中常伴有哮喘和（或）过敏性鼻炎。流行病学研究发现，在过去的30年中，许多国家AD的患病率大幅度增加，儿童发病率达17%，成人发病率为2%～10%，并以每年以＞1%的速度增长［1］。

AD的发病机制复杂，是遗传、免疫、环境、生理病理等多种因素相互作用的结果，其中皮肤屏障功能的异常、免疫异常和皮肤菌群改变是发病的主要机制［2］。由于AD患者普遍存在皮肤屏障功能的破坏，加之严重瘙痒经常搔抓致角质形成细胞内自身抗原暴露，机体针对自身抗原的免疫反应可能是AD顽固迁延的一个重要原因。

1 自身抗原与AD

正常情况下，机体的免疫系统对自身的细胞或分子形成免疫耐受而不发生病理学免疫应答，但当机体受到外伤或感染等刺激时，就会使隐蔽的自身抗原暴露或改变自身的抗原结构，亦可通过交叉反应而诱发免疫反应。针对自身抗原的免疫反应可引起AD的持续炎症，有两种现象支持这种观点［3］：第一，AD的长期“复发-缓解”模式类似于多发性硬化、银屑病等自身免疫性疾病，如角质形成细胞中的K17在银屑病的发病中发挥重要作用，因此推测，可能存在类似的针对自身抗原的免疫反应参与AD的持续性炎症过程；第二，在AD皮损处，自身抗原可引起Ⅰ型超敏反应。在慢性皮损中常可检测到由Th2为主的急性期反应向以Th1为主的慢性期反应转化的细胞因子，如干扰素（IFN）γ、白细胞介素（IL）12等。这种转变可导致自身反应性T细胞的产生，从而通过表位扩展引发炎症反应，表明自身免疫机制在AD的发病过程中可能起作用。Altrichter等［4］对192例AD患者进行了上皮细胞系A431的IgE反应性研究显示，28%AD患者血清中含有针对上皮细胞质和细胞膜相关蛋白等多种自身抗原蛋白的IgE。在这种情况下，即使AD患者没有接触外界过敏原也仍然可以产生慢性自身免疫性反应，从而诱发和加重AD病情。

尽管环境过敏原在AD的发病中起着重要作用，但研究发现，约2/3的儿童AD患者并没检测到外源性过敏原特异性IgE抗体［5］。研究表明，慢性感染是促使炎症持续存在的一个重要因素，＞90%AD患者皮损表面有金黄色葡萄球菌定植，其通过刺激T细胞的活化而产生持续炎症反应［2］。然而，一项对AD患者抗金黄色葡萄球菌治疗的系统评价发现，抗金黄色葡萄球菌治疗并未明显改善患者慢性炎症的症状，表明在未接触外源性过敏原或去除感染因素后，自身抗原有可能在AD的发生发展过程中发挥作用。

研究发现，与环境中外源性过敏原有同源序列的自身抗原，如超氧化物歧化酶（MnSOD）、核糖体P2蛋白、硫氧还原蛋白等可与AD患者血清中的IgE结合，并引发皮肤的Ⅰ型超敏反应［6］。在特应性斑贴试验中，人MnSOD可引发湿疹反应，并在AD患者的皮损中表达上调［7］。另一部分自身抗原，如Homs1、2、3、5虽不具有与已知环境过敏原的同源序列，但仍可引发皮肤的Ⅰ型超敏反应［8］。而且，Homs2还可刺激过敏或非过敏个体的外周血单个核细胞分泌IFN-γ，进而引起表皮细胞损伤和角质形成细胞凋亡［9］。

2 自身抗原交叉反应机制

研究发现，环境过敏原与人体许多自身抗原有结构和免疫的相似之处，它们具有同源序列。例如，对户尘螨的cDNA进行克隆扩增、测序、重组蛋白、免疫印迹和质谱分析等发现的新克隆，展示了与原肌球蛋白的同源性，被命名为Lep d10。Schmid-Grendelmeier等［7］研究发现，烟曲霉或马拉色菌的MnSOD与人MnSOD的化学结构几乎相同，已被证实，可引起AD患者阳性皮肤反应和特异性T细胞增殖，并可以与马拉色菌的MnSOD竞争结合IgE。对马拉色菌过敏的29例AD患者中，马拉色菌的特异性IgE抗体同样可以与人MnSOD反应。同时，作者还应用免疫组化方法证实，对烟曲霉或马拉色菌过敏的AD患者中，其正常皮肤上的人MnSOD的表达也上调。自身抗原既可通过交叉反应与特异性IgE结合，也可激活自身反应性T细胞，进而引起炎症因子或促炎症因子的释放，引发过敏反应［10］。

有研究表明，血清中自身反应性IgE抗体的水平与AD患者的皮损炎症程度相关［8］。具有IgE自身抗体的AD患者病情往往比未检测到的患者更为严重，某些AD患者病情发作时，常可检测到自身反应性IgE的升高。AD患者在出现皮肤症状后血清中可检测到针对自身抗原α-NAC的IgE抗体水平增高，而环孢素A治疗好转的AD患者自身抗原α-NAC的 IgE 抗体则减少［11］。

针对自身抗原的克隆序列分析显示，一部分抗原（如Hom1）优先表达在过敏性疾病的靶器官（皮肤、肺和胃肠道），而另一部分（如Homs2～5）则广泛分布于各个组织和器官。推测可能有以下3种机制导致自身抗原的释放：①皮肤接触外源性过敏原后诱发炎症反应和组织损伤；②搔抓可能导致对皮肤的机械性刺激进而导致细胞内蛋白的释放；③部分AD患者皮损处存在细菌感染，可导致慢性炎症和组织损伤致使自身抗原释放［12］。

3 自身抗原直接刺激活化T细胞

T细胞介导的迟发性超敏反应在AD发病中发挥作用。研究表明，与环境过敏原有高度同源序列的重组人自身抗原，如锰MnSOD、Homs2可以刺激外周血单个核细胞分泌IFN-β，介导上皮细胞损伤和角质形成细胞凋亡，并增加T细胞型别相关细胞因子 IL4 和 IL13 的释放［12］。Zeller等［6］的研究表明，α微管蛋白等重组自身蛋白不仅可以与血清特异性IgE结合，激活嗜碱性粒细胞，还可诱导致敏个体的外周血单个核细胞增殖。

α-NAC是细胞内一种异二聚体，由α/β蛋白组成，参与细胞内蛋白质的合成，目前认为，其可作为一种自身抗原，可以激活自身反应性T细胞，参与AD的发病过程。用α-NAC刺激AD患者的外周血单个核细胞，发现CLA+T细胞较CTL-T细胞显著增殖（P＜0.05）。α-NAC特异性T细胞的增殖依赖于抗原提呈的机制，将α-NAC与抗原提呈细胞共同培养后，再刺激分离出的T细胞，可观察到T细胞的增殖，并产生 IFN-γ、IL-4 等细胞因子［11］。

对马拉色菌的硫氧还原蛋白Mala S过敏的AD患者进行特应性斑贴试验发现［8］，Mala S和人硫氧还原蛋白rhTrx均可以引起患者正常皮肤发生湿疹样皮炎改变。从患者外周血分离出来的T细胞经与抗原提呈细胞共培养后的Mala S和rhTrx刺激后均可增殖，且大多数为CD4+的T细胞，而对马拉色菌不过敏的AD患者及健康人群和银屑病患者中则观察不到刺激后的T细胞增殖。现已从对马拉色菌过敏的AD患者外周血中分离并克隆出65个T细胞克隆，在进行抗原再刺激实验中44个T细胞克隆特异性针对Mala S，且44个中的43个对rhTrx存在交叉反应。将这44个T细胞克隆与rhTrx共培养5 d后，ELISA检测其上清液中发现有大量Th1型别相关的细胞因子，少量Th2、Th17和Th22型别相关的细胞因子［13］。

综上所述，AD的自身免疫发病机制可能在其慢性病程持续炎症中发挥重要作用，为治疗AD提供了新的治疗思路，除了避免接触外界过敏原，修护皮肤屏障，消炎抗感染治疗外，亦应该重视自身抗原引发自身免疫反应。

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第二届皮肤疾病超声影像诊断新技术研讨学习班通知

为提高皮肤医师超声诊疗技能，普及并推动甚高频超声影像技术在皮肤病超声影像诊断应用。我们定于2015年6月5-7日在北京举办第二届皮肤疾病超声影像新技术研讨学习班。本项目由首都医科大学附属北京同仁医院超声医学科主办，北京协和医院皮肤科、北京大学第一医院皮肤科、首都医科大学附属北京儿童医院皮肤科、武汉第一医院皮肤科、河北省中医院皮肤科联合协办，天津迈达医学科技股份有限公司承办，授予Ⅰ类6学分［2015-09-02-141（国）］。届时邀请国内知名的超声医学、皮肤病学、超声工程学的教授联合授课。学习期间提供皮肤超声影像诊断系统的操作、实践、指导、答疑。欢迎广大的皮肤科医师于2015年5月20日前报名参加。联系人：许葵、王曦曦；电话010-67080517、010-58268057；邮件:xukui@meda.com.cn、wangxixi1215@qq.com。网站：meda.com.cn。

“中国中药杯”全国皮肤镜摄影赛暨病例征集赛征稿通知

为了促进皮肤镜在我国的应用，提高临床诊断水平，促进中国皮肤科事业发展，中华医学会皮肤性病学分会皮肤病数字化诊断亚学组与中国中药有限公司共同举办以“镜善镜美”为主题的“中国中药杯”全国皮肤镜摄影赛暨病例征集赛。

一、征集内容：包含皮肤镜照片（临床皮肤病照片、皮肤镜照片各1张）及配套病例。

二、作品要求：个人原创作品；内容围绕皮肤科病例的主旨，主题明确，内容健康。

三、投稿邮箱和截止时间：投稿邮箱pifujing@163.com，截止时间：2015年6月30日。

四、奖品设置：一等奖：1名，便携式皮肤镜1台（价值10 000元）；二等奖：2名，便携式皮肤镜1台（价值6 500元）；三等奖：3名，皮肤放大镜1台（价值2 500元）。所有参赛人员均可获得纪念礼品，决赛于2015年7月中华医学会第二十一次皮肤性病学术年会期间举行，优秀作品可在年会展出。

详细投稿须知及赛程安排可登陆中华医学会皮肤性病学分会网站http://csd.cma.org.cn/查询。

Autoimmune pathogenesis of atopic dermatitis

Sun Jing,Gong Juanqin,Yao Xu.Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Atopic dermatitis （AD） is mainly characterized by generalized erythema,papules,desquamation,obstinate itching and skin xerosis.In the past 30 years,the prevalence of AD has been greatly increasing in most countries in the world.The occurrence of AD is mainly associated with destruction of the skin barrier,abnormality of immune function and changes of bacterial skin flora.Latest research has found that immune responses to autoantigens may be an important reason for the persistence of AD.Autoantigens cause AD not only by cross reactions with environmental allergen-specific IgEs,but also through direct activation of T cells followed by the occurrence of autoimmune reactions.

Dermatitis,atopic;Autoantigens;Autoimmune diseases;Cross reactions;T-lymphocytes;Environment

Yao Xu,Email:dryao_xu@126.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.03.013

国家自然科学基金（81371735）

210042南京，中国医学科学院北京协和医学院皮肤病研究所

姚煦，Email：dryao_xu@126.com

本文主要缩写：AD：特应性皮炎，IFN：干扰素，IL：白细胞介素，MnSOD：超氧化物歧化酶，CLA：皮肤T淋巴细胞相关抗原

2014-08-06）