激光辅助透皮给药技术应用于皮肤科的进展

方亦澎 张振 陈向东

激光辅助透皮给药技术应用于皮肤科的进展

方亦澎 张振 陈向东

激光具备精准、可控性高和技术成熟的优点广泛应用于临床，在辅助透皮给药技术时激光能通过改变皮肤屏障来提高药物的渗透量和作用深度，其中剥脱性点阵激光因创伤小、不良反应少，能有效增加渗透率而作为首选。影响疗效的主要因素可分为点阵激光的覆盖率、能量及药物的封包时间和相对分子质量。在皮肤科临床，剥脱性点阵激光辅助透皮给药技术能有效提高皮肤基底细胞癌、光线性角化病和增生性瘢痕的疗效，降低甲氨蝶呤治疗银屑病的药物浓度，不论是动物实验还是临床试验均证明其应用于一些皮肤病治疗的可行性。

激光；物理化学现象；渗透；肿瘤，基底细胞；角化病,光化性；瘢痕；透皮给药

光电技术是一项日臻发展成熟的技术，根据选择性光热作用原理被广泛应用于临床医学，随着科技的进步，通过不同激发物质、脉宽、光斑形状和大小等的结合，成就了目前皮肤激光美容领域的发展。因此，激光美容与皮肤科之间存在密不可分的关系，而如何结合光电技术和皮肤科现有的治疗手段，是目前许多研究设立的目的。

1 激光联合透皮给药技术

在皮肤科领域，传统的给药方式主要有外用、口服及注射3种途径，其中局限性皮损的治疗主要以外用药物为主。然而，表皮的屏障功能限制了外用药物的渗透和疗效，需要借助物理或化学方法来促进药物渗透。透皮给药技术是一类通过物理或化学方法来提高药物渗透的技术，根据药物进入血液循环与否可分为局部给药和系统给药，对于前者，透皮给药能有效提高药物局部作用的深度；后者透皮给药能避开胃肠道对于药物的首过效应，减少药物使用量和降低药物的不良反应。由于透皮给药技术包括许多内容，而激光具备精准、可控性高和技术成熟的特点且辅助透皮给药有效、可行性高，可作为辅助透皮给药的首选方法之一，因此，如何将激光辅助透皮给药技术应用于临床成为目前研究的热点。

1.1 透皮给药：在皮肤科领域外用药物的应用非常广泛，而皮肤角质层的砖墙结构成为药物渗透皮肤最主要的屏障。目前认为，药物渗透皮肤的途径为细胞内途径、细胞间途径和经由皮肤附属器渗透3种。根据原理的不同，提升药物渗透率的方法大致可分为化学和物理两类：

化学方法：目前常见的方法大致分为两类，一类是改变皮肤渗透的皮肤促渗剂，根据成分的不同又分为天然促渗剂和合成促渗剂2种；另一类则为通过改变药物性质来增加渗透率，分为对于药物本身进行修饰［1］和使用载体［2］两类。

物理方法：从直流电离子导入法［3］、超声导入法［4］到破坏角质层提高渗透率的方法皆属此类。其中破坏角质层的方法包括胶布剥离法［5］、电穿孔法［6］、微针［7］和激光［8］等。

1.2 激光：激光辅助透皮给药技术主要是通过破坏皮肤角质层来提高渗透率，根据作用层次和目标的不同，激光可分为剥脱性和非剥脱性两种类型。

1.2.1 剥脱性激光：根据光热效应原理，此类激光直接造成皮肤由外向内的气化区，形成组织缺损来达到破坏皮肤屏障功能的目的，特点为术后会伴有结痂形成。

传统模式：目前临床常见的剥脱性激光为波长10 600 nm的CO2激光和波长2 940 nm的掺铒钇铝石榴石（Er:YAG）激光，多用于皮肤切割和磨削，具有精准性高和效率高的优点，缺点为术后有瘢痕、红斑及色素异常的可能。

点阵模式：剥脱性点阵激光（AFL）为包括目前常用的CO2点阵激光和Er:YAG点阵激光的一种微创型激光，其辅助透皮给药机制主要是通过点阵方式形成微治疗区来进行打孔式破坏，使皮肤角质层形成许多微通道而作为给药前的预处理，具有创伤和不良反应发生率远低于传统模式的优点。关于两种激光的比较，Farkas等［9］使用组织病理学的TUNEL染色法发现，CO2激光对于组织损伤的范围远大于 Er：YAG 激光，但 Choi等［10］发现，CO2点阵激光治疗增生性瘢痕的改善率达49.8%，优于Er：YAG点阵激光的28.2%，因此，选择哪种激光治疗需根据临床经验和需求来进行全面评估。

在辅助透皮给药方面，目前认为，影响药物渗透的主要因素分别为治疗密度、治疗深度（能量）、药物封包（覆盖）时间和药物的相对分子质量。

治疗覆盖率：Bachhav 等［11］使用 Er：YAG 点阵激光在密度分别为 0、150、300、450 及 900 个/cm2时，利多卡因24 h的平均累积渗透量为（107±46）、（774 ± 110）、（1440 ± 344）、（1653 ± 437）和（1881±642）μg/cm2，发现在一定数量内增加治疗密度能有效提升药物的渗透量。

治疗深度：Bachhav 等［11］分别使用了 Er：YAG激光22.65、45.3、90.6和 135.9 J/cm2的能量，发现提高能量对24h利多卡因的累积渗透量无统计学意义，在使用最低能量（22.65 J/cm2）时渗透的利多卡因即可达到给与量的40%。使用不同药物时也可出现同样结果，Haak等使用AFL辅助给与光敏剂甲酯氨基酮戊酸时发现治疗区深度（120、500、1 000、1 500 和 1 800 μm）对于组织荧光强度没有影响［12］。

药物封包（覆盖）时间：对于使用剥脱性点阵激光辅助给予甲酯氨基酮戊酸时发现，使用剥脱性点阵激光将药物封包时间从原本的3 h缩短至1 h就能达到同样甚至更高的荧光强度，并随着封包时间增加效果提高更明显。与单纯外敷3 h相比，剥脱性点阵激光辅助后封包2 h能提高5倍的荧光强度，3 h 达 7.5 倍［12］。

药物相对分子质量：Haak 等［13］发现，不同相对分子质量在使用剥脱性点阵激光辅助透皮给药时的渗透率均能有效提高，并认为大分子药物使用剥脱性点阵激光辅助透皮给药更有意义。

1.2.2 非剥脱性激光：虽然非剥脱性点阵激光对于皮肤角质层不具有打孔式的破坏效应，但Lim等［14］发现，使用50个/cm2，能量50 mJ的波长为1 550 nm的铒玻璃点阵激光后敷氨基酮戊酸，当时间＞180 min时皮肤荧光的提高具有统计学意义，推测可能是激光光热效应改变了皮肤角质层的通透性。波长1 064 nm的钇铝石榴石激光可分为长脉宽和Q开关两种模式，Liu等［15］认为，长脉宽模式主要通过光热效应干扰皮肤角质层的角质形成细胞和角蛋白达到促渗目的，而Q开关模式促渗的机制以光机械效应为主，然而不论是哪种模式只要在不发生感染的前提下其促渗效果至少可维持1周。除上述两种激光外，Lee等［16］发现，使用Q开关红宝石激光可在肉眼看不到皮损的情况下提高5氟尿嘧啶药物渗透率达5～10倍，并认为其作用原理与Q开关Nd：YAG相同，即利用了光的机械效应提高皮肤渗透性。

2 皮肤科应用进展

随着医药科技的进步，在皮肤科领域中许多新药物或新的治疗方式也越来越成熟，但也有许多亟待解决的问题，激光联合透皮给药技术因具备提高外用药物渗透率的优点成为了目前较新的研究方向。

2.1 皮肤基底细胞癌：光动力疗法（PDT）和外用咪喹莫特对于皮肤浅表型基底细胞癌具有较好的疗效，特别适用于发生在特殊部位、多发性、皮损面积大、不宜采用手术或激光等治疗的肿瘤患者，但对于药物渗透较差的增厚性病灶则疗效不佳［17］。为提高疗效，Forster等［18］通过动物实验发现，使用 Er：YAG点阵激光预治疗后外敷氨基酮戊酸的平均荧光强度为未使用激光的 7.3 倍。Lippert等［19］发现，PDT 术前使用点阵式CO2激光治疗结节型基底细胞癌的疗效优于术前使用刮除术。在外用咪喹莫特方面，Lee等［20］发现，使用低能量 Er：YAG 点阵激光后外用咪喹莫特仅需常用浓度的1/125就能达到相同的疗效。

2.2 光线性角化病：属于一种常见的上皮癌前病变，PDT是已纳入的治疗方法之一，但对于器官移植接受者的疗效却不理想。 Helsing等［21］联合CO2点阵激光后发现能有效提升PDT的疗效。临床研究方面，Togsverd-Bo 等［22］统计了 212 处病灶后发现，Ⅰ级病灶使用激光辅助PDT的有效率为100%，优于单独PDT的80%，Ⅱ～Ⅲ级病灶也从单独使用PDT的59%提升至88%。Ko等［23］的研究还有类似结果，在使用Er：YAG点阵激光辅助甲酯氨基酮戊酸-PDT的有效率及复发率为86.9%和9.7%，优于单独使用的61.2%和26.6%，差异具有统计学意义。

2.3 增生性瘢痕：Issa等［24］证明了AFL联合超声导入曲安奈德治疗增生性瘢痕有效，值得一提的是，此疗法比注射可使瘢痕更均匀的萎缩。对于应用AFL和曲安奈德，Yu等［25］发现，覆盖率和深度的增加能有效提升药物的累积渗透量。同样的治疗方式，Waibel等［26］对于疗效进行0～3分的评分统计，定义为疗效越好分数越高，其个别评分和总体评分的改善平均分如下：最低分为颜色的2.36，依次为总体的2.73，厚度的2.76和质地的2.84。

2.4 银屑病：甲氨蝶呤对于治疗银屑病尤其伴有关节炎患者具有起效快、价格便宜和疗效确切的优点，可作为首选治疗方法。然而由于大剂量甲氨蝶呤的应用或使肝脏损伤，因此在银屑病的治疗中如何局部给药和减少累积用量成为了必须解决的问题。在外用方面，Lee等［27］指出，联合使用Er:YAG激光时，随着能量的增加甲氨蝶呤渗透能提升3～80倍以上，并且与口服给药相比能使用较低的剂量来达到疗效，从而减少药物的不良反应。

3 结语

激光联合透皮给药技术主要是通过破坏皮肤角质层的屏障作用来达到促渗的效果，在动物实验和临床试验中均证明其对于增加渗透率的有效性和应用于临床皮肤病治疗的可行性。此技术具备高效、给药均匀和深度可控的优点，并提供了皮肤渗透性差的药物一个新的给药途径。

激光方面，目前对于选用的激光和激光所使用的参数，特别是使用不同药物时所需要使用的能量和密度以及如何降低此技术所引起的不良反应等都是深入研究的方向。然而由于激光仪器成本较高，经济成本也成为了必须考量的因素之一，如何衡量治疗成本与疗效是临床上必须面对的问题。药物方面，目前认为，现有皮肤科的外用药皆可根据需求联合此技术使用，然而刺激性或是毒性较强的药物可能需要在剂量及浓度上进行调整，因此，对于药物的剂型或是敷用时间需要进一步研究。

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海峡两岸皮肤美容医学高峰论坛会议通知

由中国医学科学院皮肤病医院（研究所）、南京医学会和台北医学大学附设医院主办，台湾海峡两岸皮肤医学暨医学美容交流学会协办的“海峡两岸皮肤美容医学高峰论坛”，定于2015年5月29-31日在南京市钟山宾馆举行。会议内容为皮肤美容医学相关技术进展,包括激光、注射、皮肤外科等。同时举行美容注射操作演示及技术指导。届时将邀请海峡两岸该领域的知名专家授课并答疑。会议注册费：800元。联系人：郭丽芳、曾荣；电话：13851684703，15850550353；Email：pysjgk@sina.cn。

第十一期全国皮肤组织病理学习班通知

第四军医大学西京皮肤医院定于2015年10月16-25日举办第十一期皮肤组织病理学习班。本次学习班主要讲述常见炎症性和肿瘤性皮肤病的临床和病理诊断，以病理读片为主。授课对象：皮肤科医师和病理科医师。授课教师：高天文、廖文俊、王刚、李春英、马翠玲、王雷、刘玲。授课地点：陕西西安第四军医大学西京皮肤医院。注册费：2 000元/人。食宿统一安排，费用回单位报销。联系人：杨海燕（15009254710；xjhaiyany@fmmu.edu.cn），请参加者提前和杨海燕秘书联系，以便安排食宿。

皮肤科原料药等供应消息

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Application of laser-assisted transdermal drug delivery in dermatology

Fang Yipeng,Zhang Zhen,Chen Xiangdong.Department of Dermatology,Shanghai Ninth People's Hospital,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai 200011,China

Lasers have been widely applied to the clinical setting due to high precision,high controllability and technological maturity.When assisting transdermal drug delivery,lasers can change the skin barrier to increase the amount of drugs permeated and depth of permeation of drugs.Ablative fractional lasers are the first choice for assisting transdermal drug delivery because of small damage,few adverse reactions and definite potential to increase permeability.The effect on transdermal drug delivery is mainly affected by wavelength range and energy density of fractional lasers as well as incubation time and relative molecular mass of drugs.In the dermatology clinic,ablative fractional laser-assisted transdermal drug delivery can improve the therapeutic effect on skin basal cell carcinoma,actinic keratosis and hyperplastic scar,and allow the reduction of methotrexate dosage in treating psoriasis.Both animal experiments and clinical trials have proved the feasibility to treat dermatoses using laser-assisted transdermal drug delivery.

Lasers;Physicochemical phenomena;Osmosis;Neoplasms,basal cell;Keratosis,actinic;Cicatrix;Transdermal drug delivery

Chen Xiangdong,Email:xdchen@medmail.com.cn

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.03.007

上海交通大学医学院附属第九人民医院课题（2012A06）

200011上海，上海交通大学医学院附属第九人民医院皮肤科

陈向东，Email:xdchen@medmail.com.cn

本文主要缩写：Er:YAG：掺铒钇铝石榴石，AFL：剥脱性点阵激光，PDT：光动力疗法

2014-04-07）