硼替佐米在多发性骨髓瘤中的研究进展

曹慧　汪兴洪

摘要：硼替佐米（Bortezomib 商品名：万珂 Velcade）是二肽基硼酸盐化合物，属于可逆性的泛素-蛋白酶体抑制系统。大量临床疗效分析表明联合硼替佐米化疗方案与传统化疗方案相比，具有高效专一，起效较快，毒副作用小且大部分可控制等优点。2003年由美国食品药品管理局（FDA）批准作为抗癌剂，在多发性骨髓瘤的治疗中扮演着重要的角色，并且改善了患者的预后。本文旨在对硼替佐米的作用机制以及临床应用予以综述。

关键词：多发性骨髓瘤；硼替佐米

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是骨髓中分化不完全的浆细胞单克隆性增生的血液系统恶性病，好发于老年人。直到大约10余年前，MM仍被认为是单一病种，当发现其有复发及转移的特点才转变观点。传统的化疗方案使患者能够达到完全缓解的比例低于10%，且平均生存期仅约3～4年，近年来随着蛋白酶体抑制物的相继问世，使得平均生存期较前延长。硼替佐米是第一个批准于临床应用的蛋白酶体抑制剂，目前在多发性骨髓瘤的治疗中发挥着不可或缺的作用[1，2]。本文将着重描述硼替佐米的临床机制以及临床应用。

1作用机制

1.1硼替佐米是一种二肽基硼酸盐类化合物，属于泛素-蛋白酶体抑制剂，泛素途径能调节细胞凋亡及血管生成，是存在于胞质和胞核中重要的蛋白质水解系统，能够选择性的删除突变、破坏以及错误折叠的蛋白质；硼替佐米能通过IκB聚集抑制核转录因子NF-κB的活性，NF-κB是一种维持细胞生存的重要转录因子，它可以促进细胞的增殖。

1.2硼替佐米作为近年来推广适用于抗骨髓瘤治疗的药物，它能抑制骨髓造血微环境中的MM细胞，并抑制诱导介导MM细胞生长、生存、发生耐药的细胞因子从而致使耐药的MM细胞凋亡。同时在输注人类MM细胞的小鼠模型中，亦能发现有抑制MM细胞的生长和长期生存的作用。重要的是，硼替佐米在复发难治MM中有标志性的临床作用[3]。

1.3 Mitsiades等[4]研究认为硼替佐米可通过调控MM细胞FASL-FAS的表达诱导凋亡。硼替佐联合PAS途径抑制剂能够协同诱导MM细胞凋亡，这种作用与磷酸化蛋白激酶B下调有关[5]。硼替佐米和小分子Bcl-2抑制剂HA14-1合用可使骨髓瘤细胞发生线粒体损伤和凋亡[6]。

1.4硼替佐米还能够通过影响丝裂原激活的蛋白激酶途径，阻止细胞从G期进入S期，致使细胞凋亡，抑制血管生成并抑制细胞黏附分子的表达，阻止了细胞耐药的发生；即使是在抵抗的骨髓瘤患者中，硼替佐米亦可通过激活caspase-3和Bax、Bcl-2 蛋白的表达直接诱导细胞凋亡[3]。

综上所述，硼替佐米是通过多种机制联合发挥抗骨髓瘤细胞作用，并且能一定程度上较少耐药的产生，但目前仍尚有多种机制未完全阐述，需行进一步研究进而提供更多的理论依据。

2临床应用

尽管一些传统的化疗方案及大剂量化疗联合自体造血干细胞移植的确延长了患者的生存期，但大多数患者仍会复发或产生耐药性。理论上，移植能够通过供着的抗体抗骨髓瘤细胞而根治疾病，但很少有患者能成为移植的候选者，且有高频的早期死亡风险；传统的诱导化疗方案包括有MP（马法兰，泼尼松）、TD（沙利度胺，地塞米松）、VAD（长春新碱，脂质体阿霉素，地塞米松）等。传统的化疗方案CR率及5年生存率均较低，疗效欠佳，且VAD方案因疗程时间长，于2013年美国国家综合癌症网（NCCN）MM指南中明确指出将传统的VAD方案列为2B类（基于低水平证据，NCCN 大多数认为此治疗合理）推荐的治疗方案。自2003年硼替佐米上市并逐渐推广世界范围后，在MM的治疗中取得了良好的疗效，其标准方案是1.3mg/m2 d1、4、8、11，21d一周期，经皮下或静脉给药[7]。

2.1硼替佐米被批准用于MM，并被推荐用于新诊断和复发/难治MM的治疗，能单药或联合治疗[8]。多项Ⅲ期临床试验[9-12]显示，单用硼替佐米或联合硼替佐米方案均可有效提高MM患者的缓解率及总生存率（OS），其总反应率（ORR）达78.5%～91.0%，完全缓解率（CR）达14.8%～33.0%。而硼替佐米联合地塞米松可能增强其抗肿瘤作用[14]。Palumbo等[13]分析了 94例行DAD（硼替佐米，聚乙醇脂质体阿霉素，地塞米松）方案化疗的初治MM患者，其中CR率l3%，很好的部分缓解（VGPG）率46%，部分缓解（PR）率34%，疾病稳定（SD）率8%。Li j等[15]报道24例使用VD方案治疗的MM患者，在平均4个月的随访期间，79.2%患者对治疗有反应，特别是轻链型患者比非轻链型CR明显增高，对于有无肾功能损害患者的反应率相似，且即使有肾功能损害患者，在化疗过程中肾功能亦能改善。Ⅲ-Ⅳ及不良反应，包括血小板减少症，腹泻，乏力均可通过治疗或后续化疗缓解。

2.2 联合硼替佐米的方案对于复发/难治型多发性骨髓瘤亦有优势。Waterman GN等[16]报道了28例复发/难治性MM患者，使用小剂量的DVD方案能使先前单用硼替佐米治疗后反应欠佳或复发的患者中52%有反应，总有效率61%，其中CR率4%。有体外研究显示硼替佐米联合烷化剂和蒽环霉素类药物具有协同抗肿瘤作用。Romano A等[17]通过对24例曾经平均接受过2个疗程的化疗后耐药或复发的患者，使用硼替佐米联合阿霉素、环磷酰胺及地塞米松的化疗方案（ABCD），50%有明显反应，其中29%达VGPG或更好；副反应包括：血液毒性（31%，任何级别），其中3～4级血小板减少症（9%），3～4级贫血（17%）；非血液系统毒性包括胃肠道反应（54%），周围神经病变（8%），感染（8%）。经过平均21.5个月的随访，平均无进展生存（PFS）为8.7个月，OS为22.5个月，在第二个疗程中即表现出至少有部分疗效的患者有更好的PFS（19.5个月vs 3.5个月）。

2.3硼替佐米在移植患者的诱导及维持治疗中同样有优势；Cavo M等[18]在一项临床试验研究中，对480名新诊断的骨髓瘤患者，分别行VTD（硼替佐米，沙利度胺，地塞米松）方案与TD方案在行序贯性自体干细胞移植之前诱导治疗，并在移植后继续维持治疗，评估两者的有效及安全性。结果显示，在移植前行VTD诱导化疗较TD方案可明显提高患者的CR率及接近完全缓解（nCR）率（31% vs 11%），并在序贯性移植过程中及维持治疗后仍显示持续性的优势；但VTD的Ⅲ-Ⅳ级不良反应较TD明显增高（56% vs 33%），特别表现在周围神经病变上，VTD方案中严重周围神经病变患者中18/23改善，而TD方案3/5。

2.4 联合硼替佐米治疗的方案各有利弊；Long Wang等[19]通过系统检索4896篇文章，14组随机对照试验共5379名患者入组，综合性分析了联合硼替佐米化疗方案的疗效及安全性。CR及ORR在VT（硼替佐米，沙利度胺）2980人分别1.45%、1.088%，VR（硼替佐米，雷利度胺）280人0.71%、0.91%，VD（硼替佐米，多柔吡星）2119人1.76%、1.09%。接受VR治疗的患者较VC方案有更长的PFS和OS。就治疗相关不良事件而言，VD方案有增加血栓事件的风险。

2.5硼替佐米可通过静脉或皮下给药，临床较常用的是静脉给药；但相对于静脉给药来说，皮下给药能让患者能更有效的利用时间且更容易被患者接受[20]。Wang YS[21]等通过分析皮下使用硼替佐米在MM患者中的安全性及疗效，得出其与标准静脉使用硼替佐米有类似的疗效，并且更安全，周围神经病变发生率亦较低。与静脉用药相比，皮下用药需要更大剂量和治疗时间，需要提高患者耐受性，但它可期望更大疗效[22]。

3不良反应

3.1与一般毒性药物相比，硼替佐米最常见的副反应有乏力（疲劳、不适、虚弱），胃肠道事件（恶心、腹泻、厌食、便秘），血小板减少症和周围神经病变，这些病变多不严重，且易缓解。

3.2对于硼替佐米是否有心脏毒性目前尚未明确，Xiao Y等[23]通过对PubMed中1966.1～2013.7发表的前瞻性试验进行独立审查，选择了25个临床试验，Ⅱ期14个，Ⅲ期11个，包括4330例恶性肿瘤患者，荟萃分析显示使用硼替佐米的患者中严重心脏相关毒性死亡率3.0%，其中MM患者中各等级的心脏毒性总体发病率4.3%，高于非MM患者2.3%，且引起严重的心脏毒性也有相似结果（2.5% vs 1.8%）。

4结语

靶向治疗药物硼替佐米在MM的治疗过程中发挥了巨大作用，不仅提高患者的生存期，并能一定程度上改善部分患者的生存质量；而硼替佐米和其它化疗药物能通过协同效应共同抗MM；无论对初诊者，复发/难治者还是骨髓移植前期的诱导治疗和后期的维持治疗过程，均显示了其有效性及安全性；该药不良反应多系轻至中度，且较易控制，但仍有部分患者有严重不良反应，甚至危及生命。

目前，对于MM的最佳治疗方案尚未明确，亦并未有确切的证据证明何药与万珂有最好的协同作用；仍然需要进一步的试验探索寻找疗效更好，不良反应少的治疗方案。

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编辑/申磊