MR扩散峰度成像原理及其在中枢神经系统的初步应用

程 悦 沈 文

MR扩散峰度成像原理及其在中枢神经系统的初步应用

程 悦 沈 文*

通过对水分子扩散运动的测量，扩散张量成像（DTI）可以无创地对组织结构进行评价，而扩散峰度成像（DKI）是以DTI为基础，对生物组织内水分子扩散的非高斯分布特征进行定量分析，揭示组织结构细微改变。DKI较DTI能提供更多关于组织微观结构的信息。综述DKI的原理及其在中枢神经系统的应用，包括神经退行性疾病、创伤性脑损伤、缺血性脑卒中、胶质瘤、多发性硬化、脑发育等。

扩散；扩散张量成像；扩散峰度成像；非高斯分布；中枢神经系统

MR扩散峰度成像 （diffusion kurtosis imaging，DKI）是新近出现的扩散成像技术，是扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）在技术上的延伸，用于探查水分子的非高斯扩散特性。与传统DTI相比，DKI可以提供更多关于组织微观结构的信息。本文就DKI的原理及其在中枢神经系统的应用作一综述。

1 概述

1.1 DKI的基本原理 扩散是一种基本的生理活动，自由水分子的扩散为不规则随机运动（即布朗运动），在一定时间内某一特定水分子从一个位点运动到另一个位点的概率受概率分布支配，这种分布呈高斯（即正态）分布形式。DTI技术理论框架的基础为假定水分子运动在单室模型内，以自由、非受限的形式进行扩散，水分子的扩散位移呈高斯分布，在设定的扩散系数（b值）下MR扩散信号衰减呈单指数形式[1]。在生物体内，水分子的运动因细胞间结构、细胞内外受限程度、细胞膜的渗透性以及游离、结合水的理化特性差异而表现复杂，并不真正处于随机状态。而且随着b值的加大（如大于1 500 s/mm2），生物组织的不均匀性对扩散的影响增加，水分子扩散位移概率偏离高斯分布更加明显[2]。

这种水分子扩散的非高斯效应是多种因素共同作用的结果，有可能揭示更多关于组织微结构改变的信息，特别是组织结构以不均质为主的区域，如灰质、肿瘤微环境、神经退变区域和创伤后组织等。为了更好地表征水分子扩散的非高斯特性，研究者们提出了许多新的模型来表征扩散特性，其中最具影响力的是Q空间成像，该模型基于高阶扩散来评估水分子扩散概率的分布，从而能够探测神经组织病变细微结构的变化[3]。然而，对梯度场硬件要求过高（b值高达30 000 s/mm2）和扫描时间过长等原因限制了该技术的临床应用[1,4]。其他应用比较广泛的模型包括双指数模型[5-6]和扩散峰度模型[7-8]。双指数模型用快慢两个腔室来模拟细胞内外水分子的扩散[9-10]。但活体组织是一个连续介质，这种将组织微环境腔室化的方法会过度简化组织的真实本质[11]。DKI是新近出现的用于探查非高斯分布的水分子扩散特性的方法，该模型不存在腔室化假设，引入峰度（kurtosis）的概念来量化真实水分子扩散位移与理想的高斯分布水分子扩散位移间的偏离，以此来表示水分子扩散受限程度以及扩散的不均质性[1]。在特定b值下，其描述扩散信号的衰减以表观扩散（apparentdiffusivity,Dapp）和表观峰度（apparent kurtosis,Kapp）的双指数方式进行，其公式为ln［S（b）/ S（0）］=-bDapp+（1/6）b2D2appKapp。相关研究显示，该模型对于较大b值（约2 500 s/mm2）的扩散加权信号配准良好，b值＞1 000 s/mm2时实际信号衰减偏离线性分布，但可以被扩散峰度模型很好地捕捉，尤其当b值≥2 000 s/mm2时。DKI技术以传统扩散加权成像（diffusion weighted imaging,DWI）为基础，采用同一类型的脉冲序列，只是所需的b值略大。对于脑组织，b值约2 000 s/mm2就可满足要求，同时要求至少施加15个方向的扩散敏感梯度，当然，随着方向数的增加，数据的可靠性随之提高。DKI对硬件没有过高要求，扫描时间不长，适合临床应用。

1.2 主要参数 DKI技术不仅可以获得DTI的参量，如各向异性分数（fractional anisotropy，FA）、平均扩散率 （mean diffusion，MD）、轴向扩散率（axial diffusion，AD）和径向扩散率（radial diffusion，RD）；还可以获得DKI本身的参量，如平均峰度（mean kurtosis，MK）、峰度各向异性 （kurtosis anisotropy，KA）、轴向峰度（axial kurtosis，AK）、径向峰度（radial kurtosis，RK）。

1.2.1 MK MK是应用最为广泛的DKI参数，为采用多个b值且方向相同的梯度方向上的平均值。其大小与兴趣区内组织结构的复杂程度成正比。如肿瘤组织内细胞异型性、细胞核的多形性越明显，间质中血管增生越丰富，则MK值越大。

1.2.2 KA KA在某种程度上类似于FA，由峰度的标准差计算得出。KA越小表现越趋向于各向同性扩散。影响KA的因素有介质的黏度、分子间距离、邻近血管搏动或脑脊液流动、纤维结构的完整性、平行性以及致密程度等。

1.2.3 AK和RK AK和RK指的是在主要扩散平行及正交方向上峰度的平均值。其数值的大小反映在该方向非正态分布水分子扩散受限的大小。其中RK相对重要，因为扩散受限主要在径向，故而峰度为非零且在径向表现得更为突出。

2 DKI在中枢神经系统的应用

由于操作简便、理论体系坚实，近年来DKI在实验研究及临床应用中逐渐增多。目前的研究表明，DKI可揭示许多不同于DTI的信息。有研究指出，在各向同性的组织中（如灰质），DKI和DTI的敏感性具有显著差异[7,12]。由于FA只对各向异性的结构敏感，因此灰质的改变不能改变FA值，但却可以改变扩散峰度。一项关于MK与MD之间关联性的体模研究[7]表明，在评价组织结构方面，MK较MD值特异性更高。这是因为尽管MD值主要受组织结构的影响，但它还会受到其他因素如大分子浓度等的影响，使其在反映组织结构复杂性方面特异性较低。

2.1 神经退行性病变 DKI可以获取水分子扩散的非高斯分布信息，这可作为评价组织复杂程度的一项指标。神经退行性疾病如阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）、帕金森病（Parkinson disease，PD）、亨廷顿病（Huntington disease，HD）等，导致脑组织微结构发生改变，DKI有望成为探测这种细微改变的新手段。

AD是一种常见的神经系统变性疾病，在西方国家AD是痴呆的最常见原因。其病理过程复杂，主要包括β淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）斑块形成和细胞内神经原纤维缠结，从而导致神经元突触缺失和认知障碍。尸检结果表明Aβ斑块是AD诊断的金标准，目前AD的治疗方法主要以Aβ斑块沉积的预防和逆转为目标。Vanhoutte等[13]应用DKI技术观察APP/PS1（淀粉样蛋白前体/早老素1）转基因大鼠的脑组织改变情况，结果表明转基因大鼠皮质和丘脑的MK、RK及AK值均明显增加，与对照组有显著差异，组织学染色结果证实相应区域Aβ斑块沉积，而DTI参量值在各脑区均无差异。该研究者推测细胞外Aβ斑块的沉积导致微结构水平脑组织复杂性增加，从而引起DKI参量的改变，并认为DKI有可能在AD的诊断和疗效评价方面起重要作用。

PD是一种慢性进展的不可逆性的神经退行性疾病，其主要的病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元的变性死亡，由此引起纹状体多巴胺显著减少而致病。鉴于黑质退变与PD的密切关系，MRI成为观察黑质结构和功能改变的重要手段。在常规MRI上，PD病人的黑质表现为铁相关的对比增强增加[14]及黑质外侧部信号缺失[15]。尽管MRI在研究黑质退变方面取得一些进展，但目前还没有一项技术可以准确区分PD病人与对照组。在DKI技术应用于PD病人的初步研究中，Wang等[16]分别测量尾状核、壳核、苍白球和黑质的MK及DTI各参量 （包括FA、MD、AD、RD），结果显示PD病人各核团的MK值均明显高于正常对照组，而DTI的参量中只有黑质的FA值在两组间存在显著差异，FA在其他核团及DTI其他参量在PD病人与正常对照组中均没有显著差异。该研究表明DKI有助于PD的诊断，可以检测到病变导致的灰质核团内细微结构的变化，并推测这可能与多巴胺能神经元缺失和胶质增生导致的核团结构复杂性减低或者黑质内铁含量增加引起信噪比减低有关。PD的病理改变起源于脑干，然后累及边缘系统，最终至大脑皮质，因此边缘系统是PD改变的重要结构。Kamagata等[17]通过观察扣带回的改变，发现PD病人前扣带回MK值明显减低，且MK较FA具有更佳的诊断效能，因此认为DKI有利于MRI对PD的诊断。

HD发病率较低，但却是一种致命的神经退行性疾病，由亨廷顿基因突变造成。尽管本病出现临床表现时通常为中年人，但在脑发育成熟过程中关键脑区的改变已经出现。在一项对发育期转基因HD大鼠的DKI研究中，Blockx等[18]分别观察出生后15 d及30 d大鼠的多个HD相关脑区 （尾状壳核、皮质、胼胝体、外囊、前联合）的微观结构改变情况，发现出生后15 d的转基因HD大鼠皮质的MD及RD值增加，出生后30 d尾状壳核AK值减低，髓磷脂碱基蛋白免疫组化染色证实相应脑区有序纤维数量减少。该研究认为DKI是评价组织微结构改变的有效工具，可以发现亨廷顿基因突变导致的脑发育异常。

2.2 创伤性脑损伤 了解创伤后早期脑组织的改变对于病人的治疗及预防继发性损伤具有重要意义。DTI对研究神经系统疾病具有重要价值。在脑损伤急性期，细胞毒性水肿使得细胞外间隙减小，从而导致MD减低及FA升高；到了慢性期，细胞膜破裂、细胞死亡、空洞形成及血管源性水肿等原因则导致细胞外间隙增加，MD升高及FA减低。此外，AD和RD也可用来进一步反映损伤导致的白质轴索和髓鞘的精细解剖结构变化。但DTI的主要优势在于诊断白质病变，对灰质改变的诊断价值有限，而DKI则可以在这方面提供更多的信息。Zhuo等[2]通过应用急性期（2 h）和亚急性期（7 d）脑创伤的大鼠模型来观察DTI及DKI各参量变化情况，发现急性期损伤区域MD、FA及MK均与对照组存在差异，但在亚急性期，当DTI参量恢复正常后，多个脑区仍存在弥漫性MK值升高。MK值升高区域被随后的组织学染色证实为反应性星形胶质细胞增生。基于上述结果，该研究者认为DKI可以反映脑创伤后胶质增生情况，是DTI的有力补充。

此外，DKI作为一种敏感的成像技术还可用来探测丘脑神经元细微结构的损伤，了解丘脑损伤与轻微脑损伤后认知障碍的关系。有研究者通过比较脑损伤病人一年内临床及影像改变，发现认知障碍与丘脑及内囊的MK值具有相关性，丘脑MK值有助于预测永久性脑损伤和认知障碍[19]。

2.3 缺血性脑卒中 扩散成像被广泛地用于评估缺血性脑卒中病变范围、预后（包括是否可逆转）以及发作时间[20]。DKI是DWI及DTI技术的延伸，可以为卒中病人提供更多的有用信息，如更详细的病理改变及预后的评估等。近年来，有一些研究者将DKI应用于缺血性卒中的临床研究，发现梗死后12h～ 5 d MK值升高，反映了脑梗死急性期损伤区域水分子扩散受限的高度不均质性，DKI参量更有利于显示病理情况下组织结构的细微变化，研究还发现白质内AK的变化程度大于RK，并认为可能与轴突静脉曲张和神经细胞内质网的精细变化有关[21]。此外还有人发现梗死后早期部分脑白质MK表现为更明显的增高，经随后一系列MR随访证实该区域最终发展为胶质增生，提示最初病灶的MK值有助于预测缺血性组织的转归[22]。为了更准确地研究缺血组织演变情况，一些研究者建立相应的动物模型进行观察。Hui等[23]通过动物实验发现，MK在梗死后超急性期（2 h）即可出现升高，急性期升高的幅度增加，至梗死后7 d出现模糊效应。Cheung等[24]对大脑中动脉闭塞90 min及再灌注后大鼠模型进行MRI检查，结果显示MD和MK错配区域再通后恢复良好，而两者表现一致区域再通后不能恢复。上述结果提示MK能够对扩散影像上的不均质病变区域进行进一步区分，有助于评估预后。

2.4 胶质瘤 胶质瘤是最常见的颅内肿瘤，术前肿瘤分级对手术方式的选择具有重要意义。Raab等[25]首先采用DKI技术对34例星形细胞瘤 （WHOⅡ、Ⅲ、Ⅳ级分别为5、13和16例）进行回顾性研究，结果显示MK值随肿瘤恶性程度升高而增加，ADC值随肿瘤恶性程度升高而减低，而FA在3组间无差异。Ⅲ级和Ⅳ级星形细胞瘤的MK及ADC值差异均有统计学意义，而Ⅱ级和Ⅲ级之间只有MK值差异具有统计学意义。受试者操作特征（ROC）曲线分析显示MK区分高级别与低级别胶质瘤的诊断效能最佳（0.972）。该研究认为DKI可以描述不同级别胶质瘤组织细微结构的改变，有助于肿瘤分级。

2.5 多发性硬化 多发性硬化（multiplesclerosis，MS）是中枢神经系统的一种自身免疫性疾病，病变特征为炎症、水肿、脱髓鞘、髓鞘再生、轴索损伤、胶质增生等[26]。常规MRI可以很好地显示硬化斑块，支持临床诊断，但诊断特异性较低且不能对硬化斑块以外的弥漫性白质损伤进行评价。目前已经有研究发现DTI可以检测到MS病人硬化斑块以外表现正常的白质区的细微损伤，与对照组相比，MD升高，FA减低[27-28]。弥漫性白质损伤提示MS病人将会有较长的病程及较高的临床致残率，对于评价病人的预后具有重要意义。鉴于DKI在显示细微结构复杂性方面的优势，Yoshida等[29]用DKI观察MS病人正常白质区的细微改变，得到与DTI一致的结果，白质区MK明显升高，其改变幅度明显高于MD和FA。Raz等[30]采用DKI对MS病人的全脊髓进行观察，得到了类似的结果，进一步证实了DKI在这方面的价值。与DTI相比，DKI能够更准确地为MS病人提供关于白质损伤的信息。对弥漫性白质损伤的准确评价不仅可以更准确地预测病人的病情进展及转归，还可以作为监测药物疗效的重要手段。

2.6 大脑发育的研究 在脑组织发育成熟方面，DKI逐渐成为发现年龄相关性脑结构改变的新工具。研究结果显示从青少年到老年不同年龄范围的人群中，其灰质和白质的MK值均存在明显差异[31]。在由青少年向成年人转变过程中，脑组织MK值增加，与这一阶段持续性髓鞘化和脑组织微结构复杂性增加相一致。相反，老年人MK值下降，可能与退行性改变和神经萎缩有关。类似的研究结果在动物实验中也有发现[32]。脑发育相关研究有助于揭示注意力缺陷多动症患儿临床与病理之间的相关性。研究发现[33]多动症患儿灰白质MK值的增长率均远低于正常对照组，说明多动症与总体脑容积减少相关联，这些信息是其他MRI检查技术不能提供的。

3 展望

作为一种新兴的MR检查技术，DKI能够很好地反映出大脑灰白质细微结构的改变，可为疾病的诊断提供更多、更准确的信息。相信随着DKI临床应用研究的进一步深入，其将在揭示组织微观结构方面开创一个新的领域，为多系统疾病的早期诊断、疗效评估和预后判断提供新的有效的影像诊断指标。

[1] Wu EX,Cheung MM.MR diffusion kurtosis imaging for neural tissue characterization[J].NMR Biomed,2010,23:836-848.

[2] Zhuo J,Xu S,Proctor JL,et al.Diffusion kurtosis as an in vivo imaging marker for reactive astrogliosis in traumatic brain injury[J]. Neuroimage,2012,59:467-477.

[3] Assaf Y,Mayzel-Oreg O,Gigi A,et al.High b value q-spaceanalyzed diffusion MRI in vascular dementia:a preliminary study[J]. J Neurol Sci,2002,203-204:235-239.

[4] Jensen JH,Helpern JA.MRI quantification of non-Gaussian water diffusion by kurtosis analysis[J].NMR Biomed,2010,23:698-710.

[5] Maier SE,Vajapeyam S,Mamata H,et al.Biexponential diffusion tensor analysis of human brain diffusion data[J].Magn Reson Med, 2004,51:321-330.

[6] Mulkern RV,Gudbjartsson H,Westin CF,et al.Multi-component apparent diffusion coefficients in human brain[J].NMR Biomed, 1999,12:51-62.

[7] Jensen JH,Helpern JA,Ramani A,et al.Diffusional kurtosis imaging:the quantification of non-gaussian water diffusion by means of magnetic resonance imaging[J].Magn Reson Med,2005,53: 1432-1440.

[8] Lu H,Jensen JH,Ramani A,et al.Three-dimensional characterization of non-gaussian water diffusion in humans using diffusion kurtosis imaging[J].NMR Biomed,2006,19:236-247.

[9] Maier SE,Bogner P,Bajzik G,et al.Normal brain and brain tumor: multicomponent apparent diffusion coefficient line scan imaging[J]. Radiology,2001,219:842-849.

[10]Maier SE,Mulkern RV.Biexponential analysis of diffusion-related signal decay in normal human cortical and deep gray matter[J].Magn Reson Imaging,2008,26:897-904.

[11]Kiselev VG,Il’yasov KA.Is the “biexponential diffusion”biexponential[J].Magn Reson Med,2007,57:464-469.

[12]Jensen MH,Mathiesen J,Procaccia I.Scaling exponent of the maximum growth probability in diffusion-limited aggregation[J]. Phys Rev E Stat Nonlin Soft Matter Phys,2003,67(4 Pt 1):042402.

[13]Vanhoutte G,Pereson S,Delgado YPR,et al.Diffusion kurtosis imaging to detect amyloidosis in an APP/PS1 mouse model for Alzheimer’s disease[J].Magn Reson Med,2013,69:1115-1121.

[14]Gorell JM,Ordidge RJ,Brown GG,et al.Increased iron-related MRI contrast in the substantia nigra in Parkinson’s disease[J].Neurology, 1995,45:1138-1143.

[15]Minati L,Grisoli M,Carella F,et al.Imaging degeneration of thesubstantia nigra in Parkinson disease with inversion-recovery MR imaging[J].AJNR,2007,28:309-313.

[16]Wang JJ,Lin WY,Lu CS,et al.Parkinson disease:diagnostic utility of diffusion kurtosis imaging[J].Radiology,2011,261:210-217.

[17]Kamagata K,Tomiyama H,Motoi Y,et al.Diffusional kurtosis imaging of cingulate fibers in Parkinson disease:comparison with conventional diffusion tensor imaging[J].Magn Reson Imaging, 2013,31:1501-1506.

[18]Blockx I,De Groof G,Verhoye M,et al.Microstructural changes observed with DKI in a transgenic Huntington rat model:evidence for abnormal neurodevelopment[J].Neuroimage,2012,59:957-967.

[19]Grossman EJ,Ge Y,Jensen JH,et al.Thalamus and cognitive impairment in mild traumatic brain injury:a diffusional kurtosis imaging study[J].J Neurotrauma,2012,29:2318-2327.

[20]Kidwell CS,Alger JR,Saver JL.Beyond mismatch:evolving paradigms in imaging the ischemic penumbra with multimodal magnetic resonance imaging[J].Stroke,2003,34:2729-2735.

[21]Jensen JH,Falangola MF,Hu C,et al.Preliminary observations of increased diffusional kurtosis in human brain following recent cerebral infarction[J].NMR Biomed,2011,24:452-457.

[22]Hori M,Aoki S,Fukunaga I,et al.A new diffusion metric,diffusion kurtosis imaging,used in the serial examination of a patient with stroke[J].Acta Radiol Short Rep,2012,1:pii:arsi,2011.110024.

[23]Hui ES,Du F,Huang S,et al.Spatiotemporal dynamics of diffusional kurtosis,mean diffusivity and perfusion changes in experimental stroke[J].Brain Res,2012,1451:100-109.

[24]Cheung JS,Wang E,Lo EH,et al.Stratification of heterogeneous diffusion MRI ischemic lesion with kurtosis imaging:evaluation of mean diffusion and kurtosis MRI mismatch in an animal model of transient focal ischemia[J].Stroke,2012,43:2252-2254.

[25]Raab P,Hattingen E,Franz K,et al.Cerebral gliomas:diffusional kurtosis imaging analysis of microstructural differences[J].Radiology, 2010,254:876-881.

[26]Vigeveno RM,Wiebenga OT,Wattjes MP,et al.Shifting imaging targets in multiple sclerosis:from inflammation to neurodegeneration [J].J Magn Reson Imaging,2012,36:1-19.

[27]Werring DJ,Clark CA,Barker GJ,et al.Diffusion tensor imaging of lesions and normal-appearing white matter in multiple sclerosis[J]. Neurology,1999,52:1626-1632.

[28]Bammer R,Augustin M,Strasser-Fuchs S,et al.Magnetic resonance diffusion tensor imaging for characterizing diffuse and focal white matter abnormalities in multiple sclerosis[J].Magn Reson Med, 2000,44:583-591.

[29]Yoshida M,Hori M,Yokoyama K,et al.Diffusional kurtosis imaging of normal-appearing white matter in multiple sclerosis:preliminary clinical experience[J].Jpn J Radiol,2013,31:50-55.

[30]Raz E,Bester M,Sigmund EE,et al.A better characterization of spinal cord damage in multiple sclerosis:a diffusional kurtosis imaging study[J].AJNR,2013,34:1846-1852.

[31]Falangola MF,Jensen JH,Babb JS,et al.Age-related non-Gaussian diffusion patterns in the prefrontal brain[J].J Magn Reson Imaging, 2008,28:1345-1350.

[32]Cheung MM,Hui ES,Chan KC,et al.Does diffusion kurtosis imaging lead to better neural tissue characterization?A rodent brain maturation study[J].Neuroimage,2009,45:386-392.

[33]Helpern JA,Adisetiyo V,Falangola MF,et al.Preliminary evidence of altered gray and white matter microstructural development in the frontal lobe of adolescents with attention-deficit hyperactivity disorder:a diffusional kurtosis imaging study[J].J Magn Reson Imaging,2011,33:17-23.

（收稿2014-04-23）

Magnetic resonance diffusion kurtosis imaging:basic principle and preliminary application in central nervoussystem

CHENG Yue，SHEN Wen.Department of Radiology,Tianjin First Central Hospital,Tianjin 300192,China

Diffusion tensor imaging(DTI)can be used to measure the diffusional motion of water molecules,and can provide a unique source of contrast among tissues.Diffusion kurtosis imaging(DKI)provides quantifiable information on the non-Gaussian behavior of water diffusion in biological tissue,and discloses subtle substructural changes.DKI can provide more information than DTI does.In this article,we reviewed the basic principle and preliminary application of DKI in central nervous system,including neurodegenerative disease,traumatic brain injury,cerebral ischemic stroke,glioma,multiple sclerosis,and brain maturation.

Diffusion；Diffusion tensor imaging；Diffusion kurtosis imaging；Non-Gaussian diffusion；Central nervous system

10.3874/j.issn.1674-1897.2015.01.Z0104

300192天津，天津市第一中心医院放射科

沈文，E-mail：shenwen66happy@163.com

*审校者