糖尿病下肢动脉病变的诊断与治疗

刘晓蓉 朱德发

临床研究

糖尿病下肢动脉病变的诊断与治疗

刘晓蓉 朱德发

下肢动脉粥样硬化性病变(LEAD)是糖尿病的常见慢性并发症之一，最常累及下肢动脉的远端血管。踝肱指数、彩色多普勒超声等是糖尿病LEAD简单、可靠、常用的筛查方法，可以达到早期诊断的效果。基础治疗、运动治疗、扩血管药物的应用等早期治疗能有效缓解症状，降低糖尿病足和截肢的风险。对于有明显的临床症状及体征的糖尿病LEAD患者还需借助CT血管成像或磁共振血管成像及数字减影血管造影检查，以进一步评价下肢血管病变的严重程度及病变部位，在基础治疗的前提下，联合血管重建及干细胞移植。

糖尿病；下肢动脉病变；诊断；治疗

下肢动脉粥样硬化性病变(LEAD)是周围动脉病变(PAD)的一个组成部分，也是2型糖尿病常见的慢性并发症之一，最常累及下肢动脉的远端血管，是导致糖尿病足部溃疡、坏疽及糖尿病下肢截肢的重要原因。随着糖尿病患病率的增长，合并LEAD的患者也在不断增加。据一项流行病学调查显示，我国60岁以上的糖尿病人群中合并PAD的患病率为24.1%[1]。糖尿病LEAD患者早期症状多不典型，发病缓慢，常不引起医患重视，即使出现间歇性跛行等症状也常因伴随其他病情而忽视，后期诊断容易，但治疗效果不佳，因此引起国内、外糖尿病领域专家高度关注。本文就目前糖尿病LEAD诊断及治疗的研究状况予以综述。

1 糖尿病下肢动脉病变的诊断

1.1 临床表现 糖尿病LEAD的临床表现为下肢容易疲乏、发凉等，早期多被忽视，随着病情的进展，部分患者可出现典型的临床症状如：间歇性跛行、静息痛和(或)伴有难治性足溃疡及坏疽。主要体征为触诊时足背或胫后动脉搏动减弱或消失，下肢远端皮温低等。

1.2 辅助检查

1.2.1 踝肱指数或趾肱指数测定 踝肱指数是早期诊断糖尿病LEAD简单、可靠且常用的筛查方法。2011年美国心脏病学会基金会/美国心脏协会提出踝肱指数正常值为1.0～1.4，≤0.9可诊断PAD，0.91～0.99为临界值，>1.4提示动脉钙化[2]。《中国糖尿病防治指南(2013年版)》提出当踝肱指数>1.3时，应进一步检查趾肱指数或行二维超声成像。Xu等[3]研究表明，踝肱指数诊断PAD的敏感性为15%～79%，特异性为83%～99%，准确性为72.1%～89.2%。其局限性是不能确定血管损伤的具体部位，当下肢动脉明显硬化或伴有侧支循环时，踝肱指数可出现假阴性而降低了其诊断价值，但仍然可作为初诊筛查LEAD患者的一种有效方法。趾肱指数是趾动脉和上臂肱动脉收缩压的比值，趾肱指数降低(<0.6)反映了主动脉与足趾之间的动脉发生狭窄或硬化，是LEAD足趾部小血管病变的指标，能反映更远端的足部血管病变。足趾动脉也会发生钙化，足趾血压的测定也存在不准确之处。王莉等[4]研究表明，趾肱指数<0.7诊断LEAD的敏感性为81.8%，特异性为71.5%，28.5%踝肱指数正常的患者趾肱指数降低。趾肱指数与踝肱指数不具有良好的一致性，不能完全相互替代，故应在糖尿病患者中常规检测趾肱指数以诊断早期LEAD，而不是作为踝肱指数异常增高时的补充检查。有学者建议，在有条件的医院，对于2型糖尿病患者应每年进行1次踝肱指数筛查以早期发现下肢动脉病变[5]。

1.2.2 彩色多普勒超声(DUS) DUS也是早期诊断糖尿病LEAD客观可靠的方法。 如果踝肱指数是血管“功能性”的检查方法，那么DUS则是血管“形态学”的检查方法。下肢血管DUS能直接显示动脉管壁增厚、动脉硬化斑块大小及钙化程度、管腔狭窄或闭塞，故可详细评估斑块类型、动脉病变严重程度及发生部位。DUS在糖尿病下肢动脉病变的定性、定位诊断方面有着独到的价值，而且具有无创、检查费用低、分辨率高、重复性好的优点，是LEAD患者早期诊断的工具。但相对于血管成像技术，因所检血管穿入组织或走行迂曲，扫描时可出现盲区，或可能在大范围的闭塞血管中探及少量的血流信号，或可能低估远端侧支循环丰富的血管狭窄程度，因此不能用于指导介入或手术治疗[6]。

1.2.3 经皮氧分压(TcPO2)测定 TcPO2测定能很好的反映下肢动脉尤其是踝关节以下皮肤微循环状态，具有独特的优势。丁胜等[7]通过对100例2型糖尿病患者进行TcPO2测定和64排螺旋CT扫描后分析发现，以64排螺旋CT检测结果为金标准，200条下肢动脉中，187条的诊断结果与64排螺旋CT检测一致，总符合率为93.5%，敏感性为93.3%，特异性为95.7%。因此TcPO2测定可以较好的反映下肢实际氧供应量，尽早发现糖尿病LEAD。但其测定受到环境温度、患者准备情况、测定部位的皮肤厚度、水肿、炎性反应等因素的影响。TcPO2测定如能和踝肱指数、足趾血压等检查联合将会早期全面的作出下肢动脉病变评估，有助于临床医师选择合适的治疗措施。

1.2.4 血管成像技术 对于有间歇性跛行、静息痛、足溃疡的糖尿病LEAD患者，应进一步通过计算断层扫描血管造影(CTA)或核磁共振血管造影(MRA)，必要时行数字减影血管造影(DSA)检查，以明确LEAD的严重程度及病变部位，并制定相应的治疗方案[8]。

CTA检查能显示动脉狭窄及原因，鉴别钙化斑块，并能在短时间内做大范围的扫描，对MRA检查有禁忌者可选择。然而，CTA检查对膝下动脉显示较差，需要较大量的对比剂及辐射，还可能发生过敏反应。故对肾功能不全或高龄的患者使用受限。MRA 无创、无放射线辐射，并发症少；血管影像不受钙化性病变影响，且多方位成像，准确率高。尤其在足背动脉的检查方面优于DSA，是一种可行的、用于替代DSA检查的无创性血管造影方法[9]。近年非增强磁共振血管成像开始重新受到关注，郭红敏等[10]研究发现，非增强磁共振血管成像在显示糖尿病患者下肢动脉狭窄方面与增强磁共振血管成像具有相近的图像质量和诊断准确度，可以作为糖尿病肾功能不全患者下肢动脉磁共振造影的替代检查方法。DSA因其显像清晰，被认为是明确血管闭塞部位、程度及范围不可缺少的检查手段，也是诊断糖尿病LEAD的金标准。但其价格昂贵、有创，考虑行血运重建术的LEAD患者需行主动脉及其分支DSA检查[11]。对于CTA仍未能明确诊断而临床上有明显动脉缺血症状的患者，可考虑行动脉造影。因此，DSA多数不是以诊断为目的，而是为了术前制定合理的治疗方案。

上述检查方法对糖尿病LEAD均有一定的诊断价值。一旦确诊，应进行Fontaine′S分期或Rutherford′S分类，制定下一步治疗方案。同时还应注意，若缺乏糖尿病LEAD的症状和客观检查证据或相关的心血管缺血症状，踝肱指数又在正常参考范围，进行价格昂贵的DSA、CTA、MRA检查则无任何益处[8]。因此，MRA、CTA、DSA检查可能更适合于Fontaine Ⅲ或Ⅳ期的糖尿病患者。

2 糖尿病下肢动脉病变的治疗

糖尿病LEAD的主要病理变化为动脉内膜粥样硬化，病变特点为血管的狭窄及阻塞。据中国居民2型糖尿病PAD危险因素的荟萃分析研究显示，年龄、病程、HbA1c、总胆固醇、收缩压、低密度脂蛋白-胆固醇、甘油三酯、空腹血糖是2型糖尿病患者发生PAD的重要危险因素[12]。所以一方面，要兼顾糖尿病LEAD发生危险因素(也是心、脑血管疾病的危险因素)的全面干预，另一方面要针对病变特点尽早治疗。

2.1 基础治疗 严格控制血糖、血压、血脂、体重，防治心、脑血管并发症，戒烟、限酒。

2.2 运动治疗 目前已认可步行锻炼是早期糖尿病LEAD最有效的治疗方法之一，有计划的辅导性锻炼是治疗间歇性跛行的基础。行平板运动或走步，强度达到引发间歇性跛行后休息，每次30～60 min，每周3次，连续3个月后需进行1次疗效评估[11]。也有研究表明适当行走虽然不能增加患者行走距离，但能提高步行速度，改善生活质量[13]。

2.3 药物治疗

2.3.1 前列腺素类 前列腺素-1为脂微球包裹的前列腺素E1，因其延长了药物半衰期，能特异性的作用于狭窄和斑块的区域，扩张病变区域血管，抑制血小板聚集，增加红细胞变形能力。该药改善下肢供血的疗效已得到国内、外普遍认可。一项多中心、随机、开放性研究发现，应用脂微球包裹的前列腺素E1治疗3～4周，症状改善可持续达6个月，患者的疼痛积分明显下降，踝肱指数增加[14]。贝前列素钠片和伊洛前列素分别是稳定的前列腺素I2的衍生物和类似物，具有较强的抗血小板聚集和扩张血管的作用。针对这两种不同药物改善行走能力的研究尚有争议。有研究表明，连续口服贝前列素钠片40 μg，每日3次，疗程12周，动脉粥样硬化症患者的间歇性跛行症状改善，无痛行走距离和最大行走距离分别增长138%和133%[15]。另有文献报道，长时间使用伊洛前列腺素并不能显著改善糖尿病PAD患者的行走能力，但能强化并长期维持包括病变组织在内的所有组织的氧合作用，提示该药或有助于促进溃疡的愈合[16]。

2.3.2 磷酸二酯酶抑制剂 (1)西洛他唑是选择性磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，可抑制血小板磷酸二酯酶活性，抗血小板聚集，同时可降低血管平滑肌磷酸二酯酶的活性，扩张血管，增加肢体血流量。该药于1999年获美国食品药品监督管理局批准用于间歇性跛行的治疗。《老年人四肢动脉粥样硬化性疾病诊治中国专家建议(2012)》提出：口服西洛他唑50～100 mg，每日2次，可使无心力衰竭的间歇性跛行患者症状改善并增加行走距离[11]。值得注意的是西洛他唑不适用于明显心力衰竭和肝、肾功能不全的患者。(2)己酮可可碱也是磷酸二酯酶抑制剂，其可降低血黏度，兼具抗血小板、降低血清纤维蛋白原的作用。该药于1984年获美国食品药品监督管理局批准用于间歇性跛行的治疗。De Sanctis等[17]将56例间歇性跛行距离在50～200 m的患者给予口服己酮可可碱1 800 mg/d，随访12个月，治疗组较安慰剂组最大行走距离及血流速度显著增加。

2.3.3 沙格雷酯 沙格雷酯是人工合成的5-羟色胺受体选择性拮抗剂，其通过拮抗血管平滑肌细胞上的5-羟色胺2受体来抑制血管强烈收缩，同时拮抗血小板上的5-羟色胺2受体来抑制血小板聚集，从而达到抑制血小板凝集和血管扩张作用。国内一项对糖尿病下肢动脉病变患者的研究显示，以盐酸沙格雷酯100 mg口服，每日3次(46例)为治疗组和阿司匹林100 mg，每日1次(42例)为对照组，服用130 d后，治疗组的间歇性跛行可明显改善，最大行走距离和无痛行走距离、踝肱指数显著增加[18]。另一研究也显示了沙格雷酯与西洛他唑相比在改善糖尿病LEAD症状方面有相似的结果[19]。说明沙格雷酯和西洛他唑对糖尿病LEAD同样是一种安全有效的药物，且针对合并心力衰竭患者使用无禁忌。但以上研究存在样本量小，观察时间短的缺陷，其远期效果及不良反应尚需大样本进一步观察。

2.3.4 阿加曲班 阿加曲班是选择性凝血酶直接抑制剂，通过选择性地与凝血酶结合，可有效灭活结合凝血酶及流动相凝血酶，在抑制血栓增大的同时，帮助纤维蛋白溶酶溶解微小血栓，改善微循环障碍[20]。另外，阿加曲班通过抑制凝血酶收缩血管，还可起到舒张血管的作用[21]。林彬等[22]研究观察到，应用阿加曲班10 mg，每日2次，治疗糖尿病下肢动脉闭塞症62例4周，患者下肢凉感、间歇性跛行、静息痛症状明显改善，足背动脉血流量及踝肱指数明显升高。但有关阿加曲班的临床应用资料包括适宜人群、剂量、联合用药的指征及相关安全性等研究目前为数不多，尚需要更多的临床证据。

2.3.5 抗血小板药物 主要药物为阿司匹林、氯吡格雷。应用抗血小板药物治疗的关键作用主要在于其能够减少症状性或无症状性糖尿病LEAD患者心肌梗死、脑卒中、血管性疾病死亡的风险。但关于糖尿病PAD治疗仍处于研究阶段，其疗效尚不确切[23]。

2.4 血运重建治疗 血运重建治疗包括介入治疗(经皮球囊扩张及支架植入术)和外科手术(血管置换、血管成形或血管旁路术)治疗。主要针对症状严重，影响生活质量，药物保守治疗无好转的患者。介入治疗适合于下肢血管远端、局限性狭窄或短段闭塞患者。如果腔内治疗失效，仍然有开放手术治疗的机会，因此临床实践中多选择介入治疗作为糖尿病LEAD的首选治疗方案。研究表明糖尿病LEAD患者介入治疗成功率可达98.4%[24]。近年的研究显示，介入手术后采用小剂量持续灌注溶栓治疗安全，有助于改善膝下动脉血流[25]。介入治疗失败或不适合介入治疗的患者如长段完全闭塞病变及远端弥漫性病变可采用动脉旁路移植手术，有研究显示其术后1年保肢率能达到85%，明显高于未接受手术治疗的患者[26]。当以上方法无效或出现坏疽及继发严重感染危及生命者且条件允许时，应及时采取截肢手术。

2.5 干细胞移植治疗 干细胞治疗适合于无其他方案可选择者，成为近年来研究的热点。选用干细胞治疗，可使一部分患者免除截肢或可降低截肢的平面。目前临床上主要应用自体干细胞移植，我国从2003年以来相继报道了自体骨髓干细胞及外周血干细胞移植治疗下肢缺血，发展迅速并在国内多家有条件医院开展，获得了令人鼓舞的效果，被越来越多的临床工作者选用。近期国外有学者对24例糖尿病LEAD患者给予自体骨髓干细胞移植，观察结果显示其TcPO2、踝肱指数均较移植前明显改善，血管造影显示7例患者有新生侧支血管形成[27]。目前国内、外研究结果显示干细胞移植治疗糖尿病LEAD有一定的疗效，但绝大多数的研究数量有限或仅为个案报道，对于干细胞移植治疗在改善糖尿病LEAD患者长期预后(如截肢和死亡)的疗效方面证据强度较低，且该疗法存在一定的不良反应和不良事件，目前尚处于临床大规模、常规治疗应用前的研究阶段[28]。

综上所述，糖尿病LEAD是糖尿病的常见并发症。近年来，该病的诊断和治疗取得一定的进展，后期足溃疡的治愈较以前明显增加，截肢也较前减少，但是LEAD后期治疗难度仍不容乐观。早期诊断和治疗尤其重要，干预多种危险因素、抗血小板聚集、选择适当的扩血管药等是控制或延缓病情发展的关键。针对有明显症状的糖尿病LEAD或重症患者，治疗应建立在充分评估LEAD的程度、范围及患者总体情况的基础上，采取多学科协作，选择必要的治疗方案，以达到降低截肢发生风险的目的。

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Diagnosisandtreatmentoflowerextremityarterialdiseaseindiabetesmellitus

LiuXiaorong*，ZhuDefa.

*DepartmentofEndocrinology，TheAnhuiRedCrossChaoyangHospital,Huainan232001,China

ZhuDefa,Email:zdfa0168@sina.com

Lower extremity atherosclerotic disease (LEAD)，which most frequently affects the distal blood vessels of lower limb，is one of the common chronic complications in patients with diabetes mellitus. Ankle-brachial index (ABI) and color doppler ultrasound are common, simple and reliable methods for screening LEAD in patients with diabetes mellitus, and can achieve the effects of early diagnosis of LEAD. The early treatments, including basic, exercise and vasodilators therapy can effectively relieve symptoms, reduce the risk of diabetic foot and amputation. For patients with diabetes mellitus and obvious clinical symptoms and signs of LEAD, it can define the area of vascular lesions and severity through computed tomography angiography, magnetic resonance angiography or distal subtraction angiography. On the premise of basic treatment，the patients with diabetes mellitus and LEAD get more benefit through revsculrization or stem cell transplantation.

Diabetes mellitus; Lower extremity arterial disease; Diagnosis; Therapy

(IntJEndocrinolMetab，2015，35：327-331)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.05.010

国家自然科学基金资助项目(81272152)

232001 淮南，安徽省淮南朝阳医院内分泌科(刘晓蓉)；230022 合肥，安徽医科大学第一附属医院老年内分泌科(朱德发)

朱德发，Email：zdfa0168@sina.com

2015-04-16)