胰高血糖素样肽-1类药物与胰腺安全性

赵荷珺 洪天配

胰高血糖素样肽-1类药物与胰腺安全性

赵荷珺 洪天配

近年来，胰高血糖素样肽-1类降糖药物的胰腺安全性引起了广泛关注，主要是因为其可能促进急性胰腺炎的发生，诱发与慢性胰腺炎相关的组织学改变，远期还可能诱发胰腺癌。流行病学研究和基础研究中存在一些相互矛盾的研究数据，其中的一些研究问题不容被忽视。因此，对现有的研究资料进行回顾和分析可为后续研究的开展和问题的阐明奠定基础。

胰高血糖素样肽-1；糖尿病；胰腺炎；胰腺癌

1 胰高血糖素样肽(GLP)-1类药物的胰腺安全性受到关注

近年来， GLP-1类药物，包括GLP-1受体激动剂和二肽基肽酶(DPP)-4抑制剂，先后有多个制剂被批准上市，并且在临床上得到广泛应用。这类药物除了可以有效控制血糖外，还具有潜在的心血管保护作用。此外，潜在的有益作用还可能包括在未成年的啮齿类动物中促进胰岛β细胞的生长和增殖[1]。然而，这类药物的长期安全性问题近期开始受到关注，因为有研究提示以GLP-1为基础的治疗可能与急性胰腺炎和胰腺癌发生风险增加相关。

艾塞那肽是第一个应用于临床的GLP-1受体激动剂，于2005年4月29日被批准在美国上市。2006年首次报道艾塞那肽有急性胰腺炎的潜在风险。随后美国食品和药品监督管理局(FDA)在 2007年10月发布了第一份安全性通告[2]。迄今为止，学术界对该类药物的胰腺安全性问题进行了大量的分析和研究，但结果各异。

2 临床流行病学和随机对照研究的证据

2.1 胰腺炎和胰腺癌风险增加 2011年，一项来自FDA不良事件报告系统数据库的横断面研究发现，在西格列汀或艾塞那肽治疗组中，胰腺炎的发生风险分别是其他药物治疗组的6.7倍和10.7倍，胰腺癌的发生风险则分别是2.7倍和2.9倍[3]。虽然该研究结果为这类药物的胰腺安全性敲响了警钟，但是也受到了极大的质疑和挑战。首先，该数据库报道的胰腺炎病例并没有严格遵从诊断标准。其次，患者的基本情况记录不完整，如肥胖、吸烟、饮酒或者是否患有长期胰腺炎等，而这些因素都是胰腺疾病的危险因素。同时，患者是否正在应用其他药物治疗也并不清楚，血管紧张素转换酶抑制剂和他汀类药物也会增加胰腺炎的发生风险。因此，该项研究存在导致研究结果不准确的许多混杂因素[4]。

Dore等[5]分析了一个医疗保险索赔数据库中急性胰腺炎的发生率，该数据库包含了接受艾塞那肽治疗(曾经用过或正在使用)的25 719例患者与接受其他降糖药物治疗的234 536例患者。该研究显示，正在使用艾塞那肽治疗组的胰腺炎发生率降低，而曾经用过艾塞那肽治疗的患者经过倾向性校正后的相对风险为2.8。但后一个分析结果的可信性不高，因为那些研究对象在胰腺炎发作时已经不再使用艾塞那肽治疗。然而，如果停药的原因是由于先兆的腹痛症状，或者即使停药但艾塞那肽引起胰腺炎的发病机制可能仍然存在，那么排除这些患者的这种相关性似乎又是不合理的[6]。

最近，对美国一个大型住院患者管理数据库中登记的2型糖尿病患者进行的病例对照研究显示，在当前(30 d内)或近期(30 d～2年)使用以GLP-1为基础的治疗药物的患者中，发生急性胰腺炎的相对风险增加2倍[7]。虽然该研究已经对年龄、性别、糖尿病并发症严重度指数、糖尿病病程等因素进行了匹配，但是鉴于GLP-1类药物对体重的有利作用，通常用这类药物治疗的患者一般都比较胖，而肥胖是与胆石症和高甘油三酯血症相联系的，它们都是胰腺炎的危险因素。因此，GLP-1类药物治疗组的患者在治疗开始时就可能具有更容易发生胰腺炎的倾向，如果单用统计学上的多因素分析无法将这些混杂因素完全消除。

2.2 胰腺炎和胰腺癌风险不增加

2.2.1 临床流行病学研究 2009年，一项研究利用2005年6月至2008年6月的一个药物安全监测系统数据库对GLP-1类药物与胰腺炎的相关性进行分析。研究共纳入27 996例应用艾塞那肽和16 276例应用西格列汀治疗的2型糖尿病患者，并选取应用二甲双胍或格列本脲治疗的2型糖尿病患者作为相匹配的对照组。结果显示，与其他降糖药物治疗组相比，GLP-1类药物并不增加胰腺炎的发生率[8]。随后，多个基于商业保险索赔数据库进行的调查研究同样显示，在艾塞那肽或西格列汀治疗组中，急性胰腺炎的发生率与对照组相比未见显著差异。然而，这些以数据库为基础的观察性研究仍然存在一定的局限性，如诊断不准确、资料不完整、随访时间不够长、统计效能有限、混杂因素的干扰等，这些都会影响研究结果的准确性。此外，这些研究所显示的比值比虽然均接近1，但其95%可信区间却相当宽，故并不能完全排除存在风险增加的可能性。

最近，由诺和诺德制药有限公司发起了一项评估利拉鲁肽安全性的前瞻性、队列研究。在平均随访15个月后进行的中期分析显示，与非GLP-1类药物相比，利拉鲁肽不增加糖尿病患者的急性胰腺炎和胰腺癌发生风险[9]。然而，目前的随访时间对于研究胰腺癌的发生来说太短，并且还需要后期对诊断进行再次确认。因此，在后续研究中，需要规模更大的队列、更长的随访时间及通过复审医疗记录来确认事件的结局，从而为评估利拉鲁肽的胰腺安全性提供更多的资料。

2.2.2 荟萃分析 除观察性研究和队列研究之外，多个荟萃分析都证明了GLP-1类药物并不增加胰腺炎和胰腺癌的发生风险。Monami等[10]对在2013年3月之前完成的134项治疗12周以上、比较DPP-4抑制剂与安慰剂或其他降糖药物的随机对照临床试验(RCT)数据进行荟萃分析，发现DPP-4抑制剂组的胰腺炎和胰腺癌的整体风险与对照组相比差异均没有统计学意义。这是迄今为止规模最大的一项有关DPP-4抑制剂在胰腺安全性方面的荟萃分析，并且与以往的多项荟萃分析的结果相一致[11-13]。但是，这些荟萃分析同样存在局限性，如胰腺炎和胰腺癌病例数量较少，观察周期较短等。因此，根据这些荟萃分析结果，目前无法对基于GLP-1药物与胰腺炎或胰腺癌之间的关系进行明确的推论。

2.2.3 评估心血管终点的大型临床研究 大型RCT研究是评估药物安全性的金标准。2013年，评估沙格列汀和阿格列汀心血管安全性的大型RCT研究SAVOR-TIMI 53研究和评估阿格列汀的EXAMINE研究把胰腺炎和胰腺肿瘤指定为关注事件之一，并且为此制定了明确的诊断标准和筛查流程。这两项研究分别入选16 492例和5 380例2型糖尿病患者，平均观察时间为2.1年和1.5年。结果显示，沙格列汀或阿格列汀组与安慰剂组之间的胰腺炎或胰腺肿瘤发生率没有显著差异[14-15]。此外，其他DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂的大型RCT研究目前还有多项正在进行之中，相信它们将会为GLP-1类药物与胰腺炎或胰腺肿瘤之间的关系提供更多的重要证据。

2.3 争议的焦点 估算急性胰腺炎的患病率非常不容易，确定胰腺炎的致病原因更难。因此，明确糖尿病人群中急性胰腺炎的患病率本身就是一件具有挑战性的工作。此外，由于急性和慢性胰腺炎都可能导致糖尿病，故这种反向的因果关系也将是一个重要的混杂因素。目前大多数临床研究都是针对数据库中的资料进行分析，其研究结果的可信性和局限性值得商榷。首先，胰腺炎的诊断标准。正式的胰腺炎诊断标准(典型疼痛、胰酶升高以及CT检查的影像学变化)在药品监管机构数据库中可能记录不全，并且通常可能缺乏CT影像学异常这个明确的指标。如果单用胰酶升高作出胰腺炎的诊断，则会产生错误的结论，因为GLP-1受体激动剂会导致脂肪酶和淀粉酶的升高，但是并不代表有胰腺炎的发生[16]。其次，已有研究表明，肥胖和2型糖尿病的患者发生胰腺炎和胰腺癌的风险增加[17]。通过对肥胖和非肥胖2型糖尿病患者尸检的组织病理学分析发现，肥胖患者存在胰腺导管细胞增殖，而这种组织学变化本身就是胰腺炎和胰腺癌发生的危险因素[18]。鉴于GLP-1受体激动剂通常用于肥胖的2型糖尿病患者，故而尚不明确到底哪个因素真正发挥了作用。再次，基于FDA发布的安全性通告，临床医生遇到GLP-1类药物治疗的病例发生胰腺炎时会马上报告，而其他降糖药物如磺脲类和双呱类已经应用很久，很少有人会怀疑他们与胰腺疾病的联系，因此这种主观因素也应考虑在内[19]。

3 动物实验和基础研究的证据

3.1 GLP-1类药物促发胰腺炎和胰腺癌 2009年，Matveyenko等[20]研究发现，应用西格列汀治疗2型糖尿病模型人胰岛淀粉样多肽转基因大鼠，8只大鼠中有1只发生出血性胰腺炎，其余大鼠有些表现为明显的腺泡到导管的化生，而化生是慢性胰腺炎引起的癌前病变的一种特征性改变。此外，这项研究还证明了血糖水平与导管化生之间的联系，西格列汀治疗组在不伴有高血糖的时候不会有导管的改变。这项动物实验第一次在组织学上提出了对GLP-1类药物治疗不利的证据。然而，随后在小鼠人胰岛淀粉样多肽转基因模型中进行的类似研究并没有重复出相同的研究结果[21]。

Gier等[22]研究显示，在艾塞那肽治疗12周后的大鼠中，其胰腺导管腺扩增，并伴随有黏液腺化生和柱形细胞异型性，与非典型增生的胰腺上皮内成瘤(PanIN)病变十分相似。在胰腺Kras变异(KrasG12D)的小鼠中，艾塞那肽能够加速外分泌胰腺的破坏以及带有黏液腺化生的慢性胰腺炎的产生，并且加速小鼠PanIN病变的形成。在人胰腺导管细胞中，艾塞那肽也能够诱导促增殖信号通路的激活。PanIN病变作为一种癌前病变，早于胰腺癌的发生，并且可预测胰腺癌的发病风险。在中年人群中，高达50%的个体存在PanIN病变，并且PanIN病变和胰腺癌组织中均可表达GLP-1受体[22-23]。上述结果提示，GLP-1受体在PanIN病变组织中的激活似乎可以增加PanIN病变进展为胰腺癌的可能性。然而，需要注意的是，胰腺癌的发生和发展需要经历多个基因和表观遗传变异的形成[24]。虽然低度的PanIN病变会包含有基因的变异(如Kras)，但是还需要一些其他的抑癌基因和癌基因的变异来驱动PanIN病灶从低度病变向高度病变的发展并最终发展为胰腺癌[25]。因此，PanIN病变增加并不代表就会有肿瘤形成，虽然艾塞那肽能增加PanIN病变组织的增殖，但是还没有证据显示它能诱发基因变异和影响基因的不稳定性。

2013年发表的第一篇在人类供体胰腺的组织病理学研究入选了7例应用西格列汀治疗和1例接受艾塞那肽治疗的糖尿病患者，并且以12例应用其他降糖药物治疗的糖尿病患者和14名非糖尿病个体作为对照组。结果显示，GLP-1类药物治疗组的胰腺增大了40%，伴有胰腺外分泌细胞增殖比率升高，并且PanIN病变增加，这与KrasG12D小鼠模型中的研究结果相一致。此外，在这8例患者中有3例存在表达胰高血糖素的微腺瘤，1例存在表达胰高血糖素的神经内分泌肿瘤[26]。研究者据此认为，GLP-1类药物可能会增加胰腺肿瘤的发生率。该研究结果虽然值得加以关注，但是其仍有许多不足。一方面，该研究所用的胰腺组织是从糖尿病胰腺器官捐赠网得到的胰腺标本，组间存在很大的异质性[27]。死亡前的临床状况也不同，如重症监护病房住院治疗时间长短、某些延长生命的维持治疗手段等因素，已经被证实可导致胰腺组织细胞的增殖和复制。另一方面，GLP-1类药物治疗组和非GLP-1类药物治疗组之间的平均年龄相差18岁，并且有几个非GLP-1类药物治疗组的胰腺组织可能来自于1型糖尿病患者，而众所周知1型糖尿病患者的胰腺会变小[28]。这些差异本身足以导致胰腺重量和PanIN病变的差异。因此，该研究存在上述无法回避的缺陷，其研究结果不能作为确定这类药物与胰腺肿瘤之间存在因果关系的证据。未来需要设计更合理的研究，通过更大型、更具有代表性的胰腺组织标本进行证实或证伪。

3.2 GLP-1类药物不会促发胰腺炎和胰腺癌 2012年，Nyborg等[29]在猴子、小鼠和大鼠这3个物种中进行了一项长期的高剂量的利拉鲁肽研究，所用的利拉鲁肽最大剂量高于临床最大治疗剂量的60倍以上。结果显示，无论是肉眼还是在显微镜下，在10只接受利拉鲁肽治疗87周的猴子中，其胰腺外分泌腺未见胰腺导管细胞增殖或化生等变化，并且对小鼠和大鼠进行了长达两年的干预也未发现胰腺炎的发生率增加。该研究首次提供了在灵长类动物中的实验数据，似乎是证明GLP-1类药物不增加胰腺疾病的有力证据。然而，由于这项研究是在非糖尿病动物模型中进行的，而且只进行了常规的组织学检查，因此还需要由独立的胰腺病理学专家对整个胰腺组织进行一个全面的评判[30]。

随后，按照FDA的要求开展了两项短期研究，在2型糖尿病模型Zucker糖尿病肥胖大鼠中给予高剂量的艾塞那肽或利拉鲁肽治疗13周，用体视学和组织病理学两种研究方法进一步评估GLP-1受体激动剂对胰腺外分泌腺可能存在的不利影响，实验结果同样也证明了GLP-1类药物对整个胰腺包括外分泌腺和胰腺导管细胞的数量和增殖都没有影响，并且也没有任何胰腺炎的迹象[31-32]。

3.3 GLP-1类药物抑制胰腺炎和胰腺癌 GLP-1类药物不仅不会诱发胰腺炎和胰腺癌，而且有研究发现它还能在正常、胰腺炎和胰腺癌的动物模型中发挥保护作用。2009年的一项研究显示，给正常小鼠注射艾塞那肽或利拉鲁肽治疗1周，虽然能够增加胰腺重量，但是却能诱导一些抗炎性细胞因子的表达。对于高脂喂养的小鼠，给予长期的艾塞那肽治疗还能降低一些促炎性细胞因子的表达[33]。该研究具有一些不足之处，如每组动物数量太少，药物干预时间相对较短，并且没有进行胰腺组织学检测等[34]。随后的一项研究显示，艾塞那肽不仅不影响正常啮齿类动物的血浆促炎性细胞因子水平和胰腺重量，还可使蛙皮素(caerulein)诱发正常大鼠和ob/ob小鼠的实验性胰腺炎动物的淀粉酶和脂肪酶释放减少，并能减轻急性炎性反应、空泡形成、腺泡细胞坏死等胰腺炎的组织学改变[35]。近期，一项细胞体外研究观察了利拉鲁肽对胰腺癌细胞生长的直接作用，结果显示利拉鲁肽对人胰腺癌细胞具有抑制增殖和促进凋亡的作用，但仍需反复验证和长期观察[36]。

4 结语

对于一类新药的安全性进行全面评估，是一项任重而道远的工作。以GLP-1为基础的治疗药物上市时间尚短，其不良反应很难快速被人们充分的认识，但是随着相关研究的不断深入将有助于明确GLP-1类药物与胰腺炎及胰腺癌的相关性。目前研究中的一些问题是不容被忽视的。一方面，这些争论者之间缺乏一个共同的研究背景，如Gier等[22]的研究主要聚焦在组织学改变和细胞机制方面的研究。而其他人却把研究重点放在了不同种类的动物研究或者是一些管理数据库所提示的不安全信号上[3,29]。另一方面，必须明确所观察到的早期增殖或癌前病变并不能作为证据来说明最终就会发展为胰腺癌，尽管这些实验结果似乎说明了胰腺癌的增加是由于这些药物引起的慢性、亚临床的胰腺炎所导致，但是事实上用胰腺炎的发生风险来解释胰腺癌的产生似乎是不可能的。胰腺炎导致胰腺癌的过程只是出现于那些有遗传背景的人群在几十年中持续、反复发生胰腺炎之后，通过一种长期慢性的炎性刺激的形式来使癌症的发生风险增加，而不是一种短期的由药物诱导的胰腺炎所产生的结果[37]。

毫无疑问，需要警惕以GLP-1为基础的治疗诱发胰腺炎和胰腺癌的可能性，但也需要认识到目前这种相关性尚未得到确认。同时，该类药物给2型糖尿病患者带来的益处又是毋庸置疑的，特别是对血糖控制和体重的有利影响。因此，应在明确的机制性研究结果和充分完整的流行病学分析资料基础上，提供有关这类药物对外分泌胰腺的长期作用的更多信息。

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Glucagon-likepeptide-1-basedtherapiesandpancreaticsafety

ZhaoHejun*,HongTianpei.

*DepartmentofEndocrinology,TianjinFirstCentralHospital,Tianjin300192,China

There has been a debate over the pancreatic safety of glucagon-like peptide-1-based hypoglycemic therapies in recent years, especially about their potential to promote acute pancreatitis, cause histological changes related to chronic pancreatitis, and possibly, in the long run, induce pancreatic cancer. Clearly conflicting data exist between epidemiologic studies and basic studies, some of which cannot be ignored. Therefore, a full summary and analysis of these studies will lay the foundation for the future investigation.

Glucagon-like peptide-1; Diabetes mellitus; Pancreatitis; Pancreatic cancer

(IntJEndocrinolMetab，2015，35：319-323)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.05.008

300192 天津市第一中心医院内分泌科(赵荷珺)；100191 北京大学第三医院内分泌科(洪天配)

2015-01-23)